Quantitativamente l acqua è il costituente principale dell organismo. In un uomo adulto di taglia media (70 kg) rappresenta approssimativamente il

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2 Quantitativamente l acqua è il costituente principale dell organismo. In un uomo adulto di taglia media (70 kg) rappresenta approssimativamente il 60% del peso corporeo. L acqua presente nell organismo viene suddivisa in due comparti, quello intra-cellulare (i 2/3 del volume totale) e quello extra-cellulare (comprendente plasma, linfa e liquido interstiziale). Per la valutazione dello stato di idratazione è indispensabile eseguire un attento esame obiettivo e l anamnesi del paziente.

3 Il LEC (liquido extra-cellulare) e il LIC (liquido intra-cellulare) sono in stretto rapporto. Quando nell organismo si verifica un disordine dell equilibrio idrosalino, se aumenta l osmolalità del LEC si ha passaggio di acqua dal LIC al LEC, mentre se diminuisce l osmolalità del LEC si ha passaggio di acqua dal LEC al LIC. La deplezione di volume del LEC senza variazioni ioniche non comporta trasferimento di acqua libera dal LIC. Pertanto, acutamente, le maggiori perdite e i maggiori guadagni di liquidi corporei riguardano il compartimento extracellulare; nella cronicizzazione del processo, invece, le modificazioni riguardano maggiormente il compartimento intra-cellulare. 3

4 L osmolalità plasmatica e la concentrazione di sodio sono regolate da un doppio feedback negativo che coinvolge la secrezione di ADH e il meccanismo della sete. Ogniqualvolta la secrezione di ADH viene stimolata, si osserva, a livello del nefrone distale, un incremento della permeabilità all acqua e quindi un maggiore riassorbimento di acqua libera. Un aumento dell ACT può essere dovuto a cause iatrogene (ad es., somministrazione di una quantità eccessiva di liquidi nel postoperatorio), eccessiva assunzione spontanea di liquidi, patologie accompagnate da ritenzione idrosalina, ma anche a condizioni come la SIADH, caratterizzate da un inappropriata secrezione di ADH. Infine, in alcune condizioni fisiologiche come la gravidanza è possibile osservare iperidratazione. Il rilascio non osmotico di vasopressina può avvenire in risposta a cambiamenti emodinamici acuti, stress e ipossia (Schrier WR, et al. Am J Physiol Renal Physiol 1979;236:F321-F332). 4

5 La regolazione dell osmolalità del LEC è mediata dagli osmorecettori nell ipotalamo anterolaterale. Un aumento dell osmolalità del LEC induce il restringimento delle cellule osmorecettrici dell ipotalamo. Queste cellule emettono un segnale, trasmettendo impulsi neuronali alle cellule che si trovano nei nuclei sopraottici, le quali ritrasmettono questi segnali all ipofisi posteriore. Quanto sopra porta alla stimolazione del rilascio di vasopressina per via ematica dall ipofisi posteriore, dove è immagazzinata in vescicole secretorie. La vasopressina viene trasportata per via ematica ai reni, incrementando la concentrazione plasmatica di vasopressina. Nei reni la vasopressina aumenta la permeabilità all acqua del nefrone distale, incrementando la ritenzione di acqua da parte del rene. Diverse cellule osmorecettrici all interno dell ipotalamo regolano il meccanismo della sete e rispondono ai cambiamenti dell osmolarità plasmatica. Il meccanismo della sete non viene stimolato laddove l osmolalità del liquido extra-cellulare risulti diminuita (Guyton and Hall. Textbook of Medical Physiology. Saunders, 2010). 5

6 La produzione di ormone antidiuretico (ADH) ha inizio quando l osmolarità aumenta, e prima ancora che compaia il riflesso della sensazione di sete. Questa si manifesta infatti per valori di osmolarità già notevolmente aumentati. 6

7 La desmopressina simula l effetto dell arginina vasopressina naturale: oltre a legare i recettori V 2 nei tubuli collettori renali, lega i recettori V 1a stimolando il rilascio di fattore VIII dall endotelio, motivo per il quale trova indicazione nel trattamento di diverse coagulopatie (malattia di Von Willebrand, emofilia A e trombocitopenia), oltre a diabete insipido, enuresi infantile e nicturia. 7

8 L ossitocina è prodotta dai nuclei ipotalamici e secreta dalla neuroipofisi. L azione principale dell ossitocina è quella di stimolare le contrazioni della muscolatura liscia dell utero. Nell ultimo periodo della gravidanza la responsività dell utero all ossitocina aumenta notevolmente e l ormone esercita un ruolo importante nell inizio e nel mantenimento del travaglio e del parto. Altro fondamentale ruolo è quello di stimolo delle cellule dei dotti lattiferi delle mammelle. In tal modo l ossitocina provoca una contrazione delle cellule muscolari e l escrezione del latte. L ossitocina è un peptide costituito da nove aminoacidi e differisce dalla vasopressina per due soli aminoacidi. Per la somiglianza strutturale con la vasopressina, elevate dosi di ossitocina possono provocare iposodiemia. 8

9 Diversi sono gli algoritmi proposti per aiutare il clinico nella diagnosi differenziale delle varie forme di iponatremia che spesso accompagnano gli stati di iperidratazione; nella figura è riportato uno di questi. 9

10 L iponatremia ipotonica può essere classificata in tre categorie, in base alla differenza nel bilancio di acqua e sodio, che influenza lo stato del volume del liquido extra-cellulare. Si ha iponatremia ipervolemica in caso di: elevato volume totale del LEC; aumento del sodio corporeo totale e dell acqua corporea totale (ACT) (l aumento dell acqua corporea totale è maggiore dell aumento del sodio corporeo totale, con conseguente formazione di edemi). L iponatremia euvolemica si manifesta invece con: normale volume del LEC; normale (o quasi normale) livello di sodio corporeo totale e maggiore ACT, con conseguente diluizione del sodio disponibile. L iponatremia ipovolemica, infine, presenta: diminuito volume del LEC; sodio totale corporeo e ACT diminuiti (la diminuzione del sodio corporeo totale è maggiore della diminuzione di ACT). 10

11 Per definizione, la SIADH consiste in un eccessiva e continuata produzione di ADH nonostante una coesistente ipotonicità plasmatica. Sebbene la diagnosi di SIADH rimanga comunque una diagnosi di esclusione, essa viene sospettata in presenza di alcune alterazioni abbastanza caratteristiche. Nel paziente con SIADH vengono altresì rilevati normale equilibrio acido-base e (di regola) assenza di edemi. 11

12 Nella SIADH la vasopressina è di origine ectopica (ad esempio da cellule tumorali) o è prodotta dall ipofisi posteriore. Nei pazienti con SIADH sono stati identificati quattro pattern di rilascio della vasopressina. Tipo A. I pazienti sono caratterizzati da una secrezione non regolata di vasopressina (si verifica circa nel 30% dei pazienti). 1-3 Condizioni tumorali spesso esibiscono questo pattern, tuttavia anche altre cause di SIADH possono portare a questa stessa condizione patologica. Diversi sono i meccanismi che sono stati suggeriti per spiegare tale pattern. Tra questi troviamo la produzione ectopica di vasopressina da parte di tumori o il rilascio fluttuante di vasopressina a seguito di stimoli non osmotici. Tipo B. I pazienti sono caratterizzati da un elevata secrezione basale di vasopressina, malgrado una regolazione normale da parte dell osmolalità (si verifica circa nel 30% dei pazienti). 1-3 I pazienti non sono in grado di sopprimere la secrezione di vasopressina in condizioni di bassa osmolalità plasmatica, mentre avviene una normale osmoregolazione della vasopressina in condizioni di elevata osmolalità plasmatica. Questo pattern suggerisce una lenta e costante perdita di vasopressina, che può essere dovuta alla perdita di neuroni osmoregolatori inibitori o a una persistente stimolazione non osmotica del rilascio di vasopressina. Tipo C. I pazienti sono caratterizzati da una reset osmostat (si verifica circa nel 30% dei pazienti). 1-3 I pazienti con questo pattern di rilascio della vasopressina hanno la capacità di regolare l escrezione di acqua, tuttavia questo avviene a un livello di osmolalità inferiore rispetto alla condizione normale. Una simile taratura verso il basso dell intero sistema di osmoregolazione avviene nei pazienti con ipovolemia o ipotensione per le informazioni afferenti dai barocettori; tuttavia, nessuna di tali anomalie emodinamiche è presente nella SIADH. Ciò suggerisce che la SIADH tipo C possa essere dovuta a informazioni aberranti in arrivo dai meccanismi periferici e/o dalle vie nervose che mediano la regolazione della vasopressina da parte dei barocettori. Le condizioni di base possono essere malattie polmonari, disordini polmonari o tumori. Tipo D. Minoranza di pazienti (<10%) che presenta livelli non rilevabili di vasopressina fin quando l osmolalità plasmatica aumenta entro il range normale. 1-3 Il tipo D differisce dagli altri tipi di SIADH, poiché non si ha un apparente difetto nell osmoregolazione della vasopressina. Nonostante l assenza di vasopressina non rilevabile in condizione di bassa osmolalità plasmatica, i pazienti di tipo D non riescono a eliminare l acqua e a produrre urine diluite, pertanto rientrano nei criteri diagnostici della SIADH. La causa di questo difetto non è chiara, tuttavia è stato suggerito un coinvolgimento di mutazioni nel recettore V 2 della vasopressina. L identificazione di pazienti di tipo D ha portato al suggerimento di rinominare la SIADH in sindrome da inappropriata antidiuresi (SIAD). Riferimenti bibliografici 1. Robertson GL. Am J Med 2006;119(7A):S36-S Decaux G. Semin Nephrol 2009;29(3): Ellison DH, Berl T. N Engl J Med 2007;356(20):

13 Nella tabella sono riportate in maniera sintetica le cause della SIADH. In particolare, tra le cause di base più comuni troviamo il cancro (in particolare il cancro al polmone a piccole cellule), disordini del sistema nervoso centrale, disordini polmonari e certi farmaci. 13

14 Si stima che, nei pazienti ospedalizzati, la SIADH abbia un incidenza dell 1% e una prevalenza del 2,5%, costituendo la causa più frequente di iponatremia nosocomiale.

15 La vasopressina è un peptide costituito da nove aminoacidi (Cys-Tyr-Phe-Gln- Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH 2 ). Rilasciato dall ipofisi posteriore in risposta all aumento dell osmolarità plasmatica, agisce su tre classi di recettori: V 1a, presenti nei vasi periferici e nelle piastrine, V 1b, presenti nell ipofisi, e V 2, presenti nei dotti collettori renali. L ADH si lega al recettore V 2 localizzato sulla membrana basolaterale del dotto collettore e, attraverso un meccanismo che prevede il consumo di energia, attiva i canali dell acquaporina, con conseguente riassorbimento di acqua dal lume tubulare.

16 Una volta rilasciata nella circolazione, la vasopressina può attivare tre tipi di recettori associati alla proteina G: V 1a, V 1b e V 2. Ciascuno dei tre sottotipi differisce per localizzazione e funzione. 16

17 Le cellule del dotto collettore sono polarizzate in una superficie apicale, rivolta sul lume del dotto collettore attraverso cui scorre il liquido tubulare, e una superficie basolaterale, rivolta sul torrente circolatorio. Disordini del bilancio idrico degni di nota sono la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), il diabete insipido nefrogenico congenito (CNDI) e la sindrome nefrogenica da inappropriata antidiuresi (NSIAD). Il canale dell acqua acquaporina-2 è regolato dalla vasopressina e i canali dell acqua acquaporina-3 e acquaporina-4 sono costitutivamente espressi. 17

18 In questa slide sono riportate le principali strategie terapeutiche della SIADH e i relativi svantaggi. 18

19 Essendo presente un eccesso di liquidi, l iponatremia deve essere corretta tramite restrizione idrica e somministrazione di salina ipertonica (NaCl 3%), in associazione o meno a furosemide (farmaco anti diuretico). Per quanto riguarda invece la rimozione della causa,si è fatto ricorso per molto tempo all utilizzo di demeclociclina; tuttavia, la risposta a questo farmaco è imprevedibile e il suo impiego è gravato da eventi avversi anche gravi (nefrotossicità, ipotiroidismo) e per questo motivo il suo utilizzo non è approvato in Italia, così come il Litio e l Urea. Recentemente, l armamentario terapeutico si è arricchito grazie all introduzione di una nuova classe di farmaci, i vaptani. 19

20 Tolvaptan (OPC-41061), unico vaptano approvato per l uso clinico nel nostro Paese, è un derivato benzazepinico altamente selettivo nei confronti del recettore V 2 ; la sua affinità per il recettore V 2 è 1,8 superiore rispetto a quella dell arginina vasopressina nativa. È 29 volte più selettivo per il recettore V 2 rispetto al recettore V 1a e la sua affinità per il recettore V 1b è virtualmente nulla. Tale selettività si traduce in un azione mirata a livello del nefrone distale. Quando somministrato per via orale, tolvaptan induce aumento del volume urinario e riduzione dell osmolalità delle urine, senza alterazioni significative della sodiuria. 20

21 Nella tabella viene riportata una formula per calcolare l impatto di soluzioni saline di sodio sulla concentrazione di sodio nel siero. Viene anche riportata la distribuzione percentuale di sodio nel liquido extracellulare per ogni tipo di infusione. 21

22 Per quanto riguarda la correzione dell iponatremia, va ricordato che: un aumento anche soltanto del 5% della natremia riduce il rischio di edema cerebrale; in corso di correzione dell iponatremia, il maggior numero di casi di demielinizzazione osmotica si è verificato quando l aumento della sodiemia è stato superiore a 12 mmol/l nelle prime 24 ore, però casi isolati si sono verificati anche quando l aumento ottenuto è stato di 9-10 mmol/l nelle prime 24 ore o di 19 mmol/l nelle prime 48 ore. Considerando quindi tutti gli aspetti clinici e le evidenze disponibili, si raccomanda che l aumento della sodiemia non sia superiore a 10 mmol/l in qualunque giornata di trattamento.

23 La SIADH è una condizione clinica prodotta da un elevato numero di fattori e/o condizioni scatenanti. Può essere riconosciuta in base al solo ragionamento clinico, per porre le basi di una terapia corretta ed efficace. Il suo trattamento, come in tutte le forme di iponatremia, deve essere graduale e giudizioso per evitare possibili gravi complicanze da brusco aumento della sodiemia. 23