IMMUNOTERAPIA: UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA. Dott.ssa Francesca Morgese Clinica Oncologica Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti di Ancona

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Federica Piva
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1 UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA Dott.ssa Francesca Morgese Clinica Oncologica Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti di Ancona

2 AGENDA Il sistema immunitario e i tumori (razionale e basi biologiche) Agenti farmacologici I fattori predittivi e i biomarker di risposta Vantaggi e limiti

3 UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA

4 Razionale e basi biologiche Antigene TUMORE LINFOCITI T REGOLATORI (Treg) CELLULA DENDRIDICA CELLULE MIELOIDI SOPPRESSORIE (MDSC) LINFOCITI T CD4+ (Th) LINFOCITI T CD8+ (Tc) Distruzione delle cellule tumorali

5 Razionale e basi biologiche Fase sub-clinica Fase clinica STIMOLAZIONE IMMUNITARIA CRONICA ELIMINAZIONE EQUILIBRIO ESCAPE MECCANISMI IMMUNOSOPPRESSIVI ATTIVATI DAL TUMORE Crescita tumorale Risposta immunitaria

6 Agenti farmacologici

7 Razionale e basi biologiche Azione sul Sistema Immunitario dell ospite e non contro il tumore! Azione indiretta Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12(4):252264; Rosenberg SA. 2011;331(6024): immunotherapy. Sci Transl Med 2012;4(127):127ps8; Schreiber RD, et al. Science

8 Razionale e basi biologiche Tang. Ann Oncol 2018.

9 Agenti farmacologici CATEGORIA FARMACO BERSAGLIO Inibitori dei checkpoint immunologici Ipilimumab Pembrolizumab Nivolumab Pidilizumab MEDI0680 CTLA-4 PD-1 Attivatori delle proteine costimolatorie Altri farmaci Atezolizumab Avelumab Durvalumab AMP-224 Lirilumab Indoximod Urelumab BMS Bavituximab PD-L1 PD-L2 KIR IDO CD137 CD223 Fosfatidilserina

10 Agenti farmacologici Non istolesivo AVP Conservato in frigorifero (2-8 C) Malattia autoimmune attiva cautela/ non permessa (ad esclusione di vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo secondario a tiroidite autoimmune che richiedono terapia ormonale sostitutiva) Trattamento con immunosoppressore sistemico nelle due settimane precedenti non permesso ad eccezione di: a) Corticosteroidi -prednisone o equivalenti 10mg/die) b) Steroidi inalatori o topici o terapia adrenergica sostitutiva-prednisone o equivalente >10mg/die in assenza di malattia autoimmune attiva Il Paziente non deve aver ricevuto nelle 4 settimane precedenti all'inizio della immuno-terapia una terapia a base di immunostimolante sistemico o vaccino a base di virus attenuato

11 Agenti farmacologici IPILIMUMAB Anticorpo monoclonale (mab) anti CTLA-4 interamente umano DOSAGGIO e MODALITA SOMMINISTRAZIONE 3 mg/kg ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% in 90 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero per al massimo 24 ore) Premedicazione: clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 SF

12 Agenti farmacologici

13 PEMBROLIZUMAB IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici Anticorpo monoclonale (mab) anti PD-1 umanizzato Melanoma, Polmone non microcitoma DOSAGGIO e MODALITA SOMMINISTRAZIONE 2 mg/kg ogni 3 settimane fino a PD o tox inaccettabile 200 mg totali Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 9% in 30 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero per al massimo 24 ore) Premedicazione: tachipirina cp, clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 cc SF (prime somministrazione poi a discrezione medica)

14 Agenti farmacologici

15 Agenti farmacologici NIVOLUMAB Anticorpo monoclonale (mab) anti PD-1 interamente umano DOSAGGIO e MODALITA SOMMINISTRAZIONE Melanoma Rene Polmone non microcitoma Testa-collo LH 240 mg ogni 2 settimane oppure 480 mg ogni 4 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 9% in 30 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore) Premedicazione (facoltativa): clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 cc SF

16 Agenti farmacologici

17 Agenti farmacologici ATEZOLIZUMAB Anticorpo monoclonale (mab) anti PD-L1 interamente umano Polmone non microcitoma Urotelio DOSAGGIO e MODALITA SOMMINISTRAZIONE 1200 mg totali ogni 3 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% in 60 minuti (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore e fuori frigo al massimo per 8 ore) Premedicazione non prevista

18 Agenti farmacologici 2018

19 AVELUMAB Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro. IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici Anticorpo monoclonale (mab) anti PD-L1 interamente umano DOSAGGIO e MODALITA SOMMINISTRAZIONE 10 mg/kg ogni 2 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% o 0,45% in 60 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore e per un massimo di 8 ore fuori frigo) Premedicazione (raccomandata per le prime 4 somministrazioni poi facoltativa): antistaminico e paracetamolo

20 Agenti farmacologici 2018

Agenti farmacologici-tossicità Ipilimumab >> Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab e Atezolizumab Tossicità immunorelata Corticosteroidi (non riducono efficacia!

21 Agenti farmacologici-tossicità Ipilimumab >> Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab e Atezolizumab Tossicità immunorelata Corticosteroidi (non riducono efficacia!) Tossicità tardiva (settimane/mesi) Attenzione alle reazioni infusionali Gestione tossicità (norme generali): Grado 1: terapia sintomatica Grado 2: trattamento con steroide (prednisone 0,5-1 mg/kg/die o equivalente) entro 1 settimana dalla comparsa dei sintomi & sospensione dell immunoterapia fino a regressione degli AE a un grado < 1 Grado 3 e 4: trattamento con steroide ad alte dosi (metilprednisolone 1-2 mg/kg/die o equivalente) alla comparsa dei sintomi & sospensione temporanea/permanente dell immunoterapia

Valutazione preliminare markers epatiti virali Esami funzionalità epatica

22 Agenti farmacologici-tossicità Esami funzionalità tiroidea (TSH, ft3, ft4) Astenia! Valutazione preliminare markers epatiti virali Esami funzionalità epatica (AST, ALT) Fotofobia, dolore oculare, visione offuscata, secchezza oculare! Tosse, dispnea! Diarrea! Lasciare antistaminici (os e topici) al bisogno

23 Agenti farmacologici-tossicità

24 I fattori predittivi e i biomarker di risposta

25 I fattori predittivi e i biomarker di risposta

26 I fattori predittivi e i biomarker di risposta

27 I fattori predittivi e i biomarker di risposta

28 I fattori predittivi e i biomarker di risposta NSCLC and Melanoma

29 Vantaggi e limiti SPECIFICITA Limitata tossicità TERAPIA INTRINSECA Potenziale applicazione in tutti i pazienti oncologici MEMORIA «Guarigione» Possibili effetti sulla sopravvivenza

30 Vantaggi e limiti Limiti STRATEGIA DI CURA SELEZIONE PAZIENTI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA (CRITERI RECIST) Clinica VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI SULLA SOPRAVVIVENZA COSTI

31 Grazie per l attenzione

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