particolarmente critiche

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1 Quali fattori formulativo/produttivi influenzano maggiormente la biodisponibilità? Caratteristiche materie prime (fitocomplesso) Formulazione Metodi e processi di fabbricazione particolarmente critiche

2 Forme di dosaggio solide o che prevedono un passaggio in soluzione del principio attivo Compresse Capsule Granulati Polveri Pastiglie Sospensioni

3 DOSAGE FORM Disintegration GRANULES SOLUTION Deaggregation FINE PARTICLES

4 Caratteristiche materie prime (fitocomplesso) Proprietà chimico-fisiche del principio attivo che influenzano la biodisponibilità Velocità di dissoluzione Lipofilia pka Dimensioni molecolari Stabilità chimica

5 Formulazione Fattori che possono, a parità di caratteristiche del principio attivo (fisiche e chimico-fisiche), determinare la prestazione biofarmaceutica e quindi la biodisponibilità: proprietà di disgregazione tipo di disgregante concentrazione del disgregante mantenimento dell efficienza del disgregante (stabilità) caratteristiche di bagnabilità complessiva della formulazione stabilità

6 Proprietà di disgregazione In vivo: livelli plasmatici di cloramfenicolo in seguito a somministrazione di capsule provenienti da 4 produttori diversi 10 8 PLASMA LEVELS - g ml -1 A 6 C 4 2 B D In vitro: TIME AFTER DOSING - h il tempo di disgregazione diminuisce nell ordine: D<C ~ B<A

7 SERUM TOLBUTAMIDE CONCENTRATION TIME (HOURS) A B Le compresse A contengono disgregante in quantità doppia rispetto alle compresse B. Modificato da: Varley, J. Am. Med. Assoc., 206,1745 (1968)

8 SERUM TOLBUTAMIDE CONCENTRATION TIME (HOURS) Le compresse A contengono disgregante in quantità doppia rispetto alle compresse B. A B GLUCOSE CONCENTRATION B A TIME (HOURS) Modificato da: Varley, J. Am. Med. Assoc., 206,1745 (1968)

9 Caratteristiche di bagnabilità Effetto della quantità di magnesio stearato nella formulazione Dissolved (percent) ,5% 1% 40 5,0% Time (minutes)

10 Caratteristiche di bagnabilità Effetto della quantità di magnesio stearato nella formulazione Dissolved (percent) 100 0,5% % 40 5,0% Time (minutes) Plasma drug level ( g/ml) ,5% ,0% ,0% Time (hours)

11 % released Metodi e processi di fabbricazione Porosità e coesione del compatto Effetto della densità di impaccamento sulla velocità di dissoluzione Dissolution in simulated gastric fluid x, regular packing: 355 mg, capsule No. 2; o, dense packing: 400 mg, capsule No time (min) Drug, CaHPO 4, 5% magnesium stearate

12 caratteristiche del farmaco (chimico-fisiche, fisiche) Disposizione Distribuzione Forma Farmaceutica Liberazione Farmaco in soluzione Assorbimento sangue Eliminazione Caratteristiche di solubilità - Cs (equilibrio/corpo di fondo) C s >10 mg/ml (ai diversi ph fisiologici) C s <1 mg/ml 1 mg/ml < Cs < 10 mg/ml OK seri problemi biofarmaceutici potenziali problemi biofarmaceutici da considerare in fase formulativa

13 Disposizione Distribuzione Forma Farmaceutica Liberazione Farmaco in soluzione Assorbimento sangue Eliminazione Caratteristiche di solubilità

14 Disposizione Distribuzione Forma Farmaceutica Liberazione Farmaco in soluzione Assorbimento sangue Eliminazione Caratteristiche di passaggio in soluzione

15 Velocità di passaggio in soluzione modello ed equazione di Noyes-Whitney dm/dt = DA (C s - C b )/h dm/dt: velocità di dissoluzione D: coefficiente di diffusione A: area superficiale Cs: Solubilità all equilibrio Cb: concentrazione in bulk h: spessore strato di diffusione particella solida Cs strato di difussione Cb solvente

16 dm/dt = DA (C s - C b )/h Area superficiale esposta ai fluidi biologici riduzione delle dimensioni delle particelle di principio attivo con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) 30 Plasma level (mcg/ml) 20 Ibuprofen (D vs = 5 microns) 300 mg Ibuprofen (D vs = 11.5 microns) 300 mg time (h)

17 dm/dt = DA (C s - C b )/h riduzione delle dimensioni delle particelle di principio attivo con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) Mean plasma phenacetin concentration, g/ml Fine, <75 m Medium, m Coarse, >250 m Time (hours)

18 dm/dt = DA (C s - C b )/h riduzione delle dimensioni delle particelle di principio attivo con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) Area superficiale esposta ai fluidi biologici o area superficiale effettiva (diversa dall area superficiale specifica) 10 phenacetin concentration, mg/l 6 Fine, <75 m + 0,1% Tween 80 Fine, <75 m time, hours

19 dm/dt = DA (C s - C b )/h riduzione delle dimensioni delle particelle di principio attivo con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) Area superficiale esposta ai fluidi biologici o area superficiale effettiva (diversa dall area superficiale specifica) Caricamento su polimeri

20 dm/dt = DA (C s - C b )/h solubilità (gradiente di solubilità) aumento della solubilità apparente nello strato stazionario salificazione dell attivo [direttamente o attraverso sistemi tampone nella formulazione] tensioattivi [solidi o liquidi in granulazione ad umido] agenti complessanti [composti di interazione/inclusione] amorfismo /polimorfismo [nuove fasi solide amorfe o cristalline]

21 dm/dt = DA (C s - C b )/h salificazione dell attivo [direttamente o attraverso sistemi tampone nella formulazione] la maggior parte dei principi attivi sono acidi o basi deboli (solubilità ph dipendente) Solid phase Diffusion layer Diffusion layer Membrane Microprecipitate of drug (HD) D - Salt of acid drug e.g. Na + D - H + Redissolution Bloodstream ph 5-6 ph 1-3 (Gastric fluid)

22 % farmaco in soluzione dm/dt = DA (C s - C b )/h agenti complessanti [composti di interazione/inclusione] + in vitro Ciclodestrina (oligosaccarido ciclico) farmaco Cs composto di interazione Cs farmaco tempo composto di interazione Profili di dissoluzione di acido ursodesossicolico (UDCA) da ( ) compresse contenenti complesso UDCA-HPbCD (pari a 425 mg UDCA) o comprese di un prodotto commerciale (450 mg UDCA). [Adattato da Pharm. Res., 31(3/4), 205, 1995]

23 concntrazione plasmatica ( g ml -1 ) dm/dt = DA (C s - C b )/h agenti complessanti [composti di interazione/inclusione] + 8 in vivo ciclodestrina farmaco 6 cpr contenenti complesso cpr prodotto commerciale tempo (min) composto di interazione Profili di concentrazione plasmatica di acido ursodesossicolico (UDCA) in 6 volontari sani in seguito a somministrazione orale di ( ) compresse contenenti complesso UDCA-HPbCD (pari a 425 mg UDCA) o comprese di un prodotto commerciale (450 mg UDCA). [Adattato da Pharm. Res., 31(3/4), 205, 1995]

24 dm/dt = DA (C s - C b )/h amorfismo /polimorfismo [nuove fasi solide amorfe o cristalline] Chloramphenicol ( g/ml) % 75% 50% 25% Sospensioni orali di cloramfenicolo palmitato contenenti miscele di alfa e beta polimorfo [forma beta più solubile, % in figura] Time (hours)

25 dm/dt = DA (C s - C b )/h - salificazione - riduzione dimensionale con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) - co-macinazione - nanonizzazione - dispersioni solide molecolari (comelting, coprecipitati, spray-drying) - impiego di agenti solubilizzanti (ciclodestrine, tensioattivi) - impiego di forme amorfe