Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

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1 Universita degli Studi di Milano Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche II - 9 CFU Biofarmaceutica - 4 Prof. Andrea Gazzaniga

2 i farmaci raramente possono essere somministrati come tali, cioé in uno stato non formulato ---> necessità di forme di dosaggio PROFILO DI LIBERAZIONE IDEALE / ideal input atto a determinare le desiderate: INSORGENZA DURATA INTENSITA risposta terapeutica

3 Forme farmaceutiche convenzionali Progettate per determinare una pronta e totale liberazione del principio attivo, cioé per renderlo immediatamente disponibile all assorbimento. La velocità di comparsa del principio attivo nel torrente circolatorio dipende esclusivamente dalle sue proprietà chimico-fisiche e dalle caratteristiche della membrana che deve attraversare. Le caratteristiche complessive di design della forma farmaceutica, per definizione, non devono rappresentare lo step limitante della velocità di assorbimento. DISGREGAZIONE DISSOLUZIONE Principio attivo in soluzione ASSORBIMENTO Principio attivo nel sangue

4 Forme farmaceutiche non convenzionali Progettate per rilasciare il principio attivo e renderlo disponibile all assorbimento secondo tempi e velocità tali da permettere il raggiungimento di obiettivi terapeutici non ottenibili con forme farmaceutiche convenzionali destinate alla stessa via di somministrazione. La velocità di comparsa del principio attivo nel torrente circolatorio, per definizione, deve dipendere dal pattern di rilascio. La velocità di rilascio rappresenta lo step limitante della velocità di assorbimento. RILASCIO Principio attivo in soluzione ASSORBIMENTO Principio attivo nel sangue possibilità di controllo del rilascio in termini di velocità, tempo e sito

5 Forme farmaceutiche convenzionali e non soluzione acquosa possibili fasi prececedenti la comparsa del farmaco in soluzione nei flluidi g.i. sospensione acquosa sospensione particelle [fini] in fluidi g.i. disgregazione secondaria dissoluzione soluzione farmaco in fluidi g.i. rilascio assorbimento S A N G U E f.f. solide convenzionali disgregazione aggregati granuli sistema di rilascio DDS [device]

6 Forme farmaceutiche convenzionali e non devono rispondere a requisiti di QUALITÀ SICUREZZA EFFICACIA finalizzati performance in vivo principio attivo, eccipienti (impurezze, proprietà fisico-tecnologiche) fabbricazione (convalida del processo di produzione e dei metodi analitici) confezionamento (stabilità)

7 Forme farmaceutiche convenzionali e non Preparazioni simili, stesso principio attivo nella stessa quantita, non necessariamente danno luogo alla stessa (comparabile) risposta terapeutica. performance in vivo Per avere la stessa risposta terapeutica é essenziale che l attivo sia assorbito alla stessa velocità e nella stessa quantità. (concetti di biodisponibilità e bioequivalenza). Biodisponibilita Biodisponibilita assoluta Biodisponibilita relativa

8 Un farmaco e considerato essere completamente disponibile a seguito di una somministrazione endovena (bolo o infusione lenta ) Biodisponibilità Velocità ed entità (quantità /efficienza) di assorbimento dal sito di somministrazione al circolo sistemico.

9 Un farmaco e considerato essere completamente disponibile a seguito di una somministrazione endovena (bolo o infusione lenta ) Cmax 6,00 5,00 4,00 Plasma concentration (mcg/ml) AUC, Cmax, Tmax -significato e unita dimensionali -calcolo AUC 3,00 Ottenimento dati sperimentali - valori medi e variabilita,00 1,00 0,00 Time (h) Tmax AUC Processi di assorbimento ed eliminazione-concomitanza - Profilo di concentrazione plasmatica vs tempo in seguito a somministrazione extravascolare

10 Un farmaco e considerato essere completamente disponibile a seguito di una somministrazione endovena (bolo o infusione lenta ) -relazione tra Cmax e Tmax a parita di Auc [es. completo assorbimento] : 1 Plasma concentration(mcg/ml) Time (h) Profilo di concentrazione plasmatica vs tempo in seguito a somministrazione extravascolare

11 Un farmaco e considerato essere completamente disponibile a seguito di una somministrazione endovena (bolo o infusione lenta) Biodisponibilità assoluta concentrazione plasmatica Ba assoluta = [AUC] extrav [AUC] iv AUC I.V. EXTRAV. Rapporto tra [AUC] extrav in seguito a somministrazione per via extravascolare e [AUC] iv in seguito a somministrazione endovena [bolo o infusione lenta] eventualmente corretto in funzione delle dosi AUC tempo quali le posssibili cause per BA assoluta < 1?

12 Un farmaco e considerato essere completamente disponibile a seguito di una somministrazione endovena (bolo o infusione lenta) Biodisponibilità relativa 6,00 5,00 Plasma concentration (mcg/ml) Ba relativa = [AUC] extrav 4,00 [AUC] extra 3,00,00 1,00 Rapporto tra [AUC] in seguito a somministrazione per vie diverse e/o con forme di dosaggio diverse eventualmente corretto in funzione delle dosi 0, Time (h) - Somministrazione extravascolare quali le posssibili cause per BA relativa # 1?.. somministrazioni extravascolari,forme di dosaggio e dosi: ogni combinazione possibile

13 Bioequivalenza.. si confrontano due medicinali che contengano la stessa quantita di pa veicolata nella stessa tipologia di forma di dosaggio per la stessa via di somministrazione Due medicinali sono bioequivalenti se la loro biodisponibilità dopo somministrazione alla stessa dose molare é simile al punto che il loro effetto, sia per quanto riguarda l efficacia che la sicurezza, sarà essenzialmente lo stesso Linea guida europea III/54/89

14 Bioequivalenza.. si confrontano due medicinali che contengano la stessa quantita di pa veicolata nella stessa tipologia di forma di dosaggio per la stessa via di somministrazione Preparati bioequivalenti hanno simile biodisponibilità, non devono differire significativamente (ad un livello di probabilità secondo specifiche ben determinate) per quanto riguarda velocità ed efficienza (quantità) di assorbimento sistemico. Bioequivalenza come surrogato di equivalenza terapeutica.

15 6,00 5,00 4,00 Plasma concentration (mcg/ml) come generare i dati e analizzarli? quale normativa applicare, quale approccio statistico, ecc. 3,00,00 A D 1,00 0, Time (h) Plasma concentrations following oral administration of two different tablet preparations (arithmetic means ±SD, n=18)

16 ESEMPIO NITROGLICERINA I problemi biofarmaceutici sono comunque potenzialmente associabili a tutte le forme [convenzionali e non] e vie di somministrazione Sublingual Oral Ointment Disc Intravenous Buccal I-V off 4 hours tablet dissolved Hours

17 Dosage and kinetics of Nitroglycerin in various dosage forms Nitroglycerin, dosage form Usual Recommended Dosage (mg) Onset of action (Minutes) Peak Action (Minutes) Duration (Minutes/hours) Sublingual 0,3-0, minutes Buccal minutes Oral 6,5-19, hours Ointment (%) 1/- inches hours Discs Up to 4 hours [From Abrams J.: Nitroglycerin and long-acting nitrates in clinical practice. The American Journal of Medicine. Proc. Symp.: First North American Conference of Nitroglycerin Therapy, June 7, 1983,p. 88]

18 concentrazione plasmatica CMT C max CME AUC t max tempo quali sono i parametri farmacocinetici che, deliberatamente o meno, possono essere modificati in fase di design formulativo o mediati da una diversa prestazione biofarmaceutica della forma di dosaggio? - non modificabili t 1/, CL, Vd - modificabili C max, t max, AUC, MRT

19 Programma di simulazione S.T.E.L.L.A. Structural Thinking, Experimental Learning Laboratory with Animation Via orale - Modello ad un compartimento farmaco in soluzione K A Cp K e

20 Programma di simulazione S.T.E.L.L.A. Forma di dosaggio Comparto gastrointestinale Sangue velocità rilascio velocità assorbimento velocità eliminazione Kr Ka Ke conc. ematica mgml

21 conc ematica mgml : 4.00e-03 Inputs Quantità di principio attivo: 100 mg Costante di velocità di assorbimento: Ka: 0,085 min -1 Costante di velocità di eliminazione: Ke: 0,046 min -1 Costante di velocità di rilascio: Kr Outputs Profili di concentrazione ematica.00e-03 Kr 1 : 0,08 min -1 Kr : 0,0 min -1 Kr 3 : 0,007 min Time time

22 conc ematica mgml Inputs Quantità di principio attivo: 100 mg Costante di velocità di rilascio, Kr:0,08 min -1 Costante di velocità di eliminazione, Ke: 0,046 min e-03 Costante di velocità di assorbimento, Ka Outputs Profili di concentrazione ematica.00e Time time Ka 1 : 0,085 min -1 Ka : 0,037 min -1 Ka 3 : 0,0 min -1

23 conc ematica mgml Inputs Quantità di principio attivo: 100 mg Costante di velocità di rilascio, Kr:0,08 min -1 Costante di velocità di assorbimento, Ka: 0,085 min e-03 3 Costante di velocità di eliminazione, Ke 3 Outputs Profili di concentrazione ematica 4.00e Time time Ke 1 : 0,046 min -1 Ke : 0,011 min -1 Ke 3 : 0,0046 min -1

24 Se l assorbimento é rapido (K A elevata), é praticamente inevitabile che la prestazione biofarmaceutica, in termini di velocità alla quale il farmaco é reso disponibile all assorbimento (passaggio in soluzione), diventi lo step limitante dell intero processo. BCS (Biopharmaceutics Classification System ) C L A S S S O L U B I L I T Y P E R M E A B I L I T Y I h i g h h i g h Class II BCS I I l o w h i g h I I I h i g h l o w I V l o w l o w adapted from: G.L. Amidon et al., Pharm. Res. 1, 413 (1995) Ogni fattore che influenza il processo di dissoluzione produrrà dei cambiamenti nel profilo concentrazione vs tempo.