particolarmente critiche

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1 Quali fattori influenzano maggiormente la biodisponibilità? Ø Caratteristiche materie prime (fitocomplesso) Ø Formulativi: tipo e quantità degli eccipienti Ø Produttivi: metodi e processi di fabbricazione particolarmente critiche

2 Forme di dosaggio solide o che prevedono un passaggio in soluzione del principio attivo Compresse Capsule Granulati Polveri Pastiglie Sospensioni

3 DOSAGE FORM Disintegration GRANULES SOLUTION Deaggregation FINE PARTICLES

4 ØCaratteristiche materie prime (fitocomplesso) Proprietà chimico-fisiche e fisiche del principio attivo che influenzano la biodisponibilità Velocità di dissoluzione Solubilità Lipofilia pka Dimensioni molecolari Stabilità chimica Polimorfismo

5 Øcaratteristiche del principio attivo (chimico-fisiche, fisiche) Distribuzione Forma di dosaggio Liberazione Principio attivo in soluzione Assorbimento sangue Eliminazione Caratteristiche di solubilità dell attivo: Cs (equilibrio/corpo di fondo)

6 Caratteristiche di solubilità dell attivo: Cs (equilibrio/corpo di fondo) OK seri problemi biofarmaceutici potenziali problemi biofarmaceutici da considerare in fase formulativa

7 Disposizione Distribuzione Forma Farmaceutica Liberazione Farmaco in soluzione Assorbimento sangue Eliminazione Caratteristiche di passaggio in soluzione (Velocità)

8 Velocità di passaggio in soluzione modello ed equazione di Noyes-Whitney dm/dt = DA (C s - C b )/h particella solida Cs strato di difussione Cb solvente

9 dm/dt = DA (C s - C b )/h Area superficiale esposta ai fluidi biologici Ø riduzione delle dimensioni delle particelle di principio attivo con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) Ibuprofen (D vs = 5 microns) 300 mg Ibuprofen (D vs = 11.5 microns) 300 mg time (h)

10 dm/dt = DA (C s - C b )/h Ø riduzione delle dimensioni delle particelle di principio attivo con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) Mean plasma phenacetin concentration, µg/ml Fine, <75 µm Medium, µm Coarse, >250 µm Time (hours)

11 dm/dt = DA (C s - C b )/h Ø riduzione delle dimensioni delle particelle di principio attivo con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) Area superficiale esposta ai fluidi biologici o area superficiale effettiva (diversa dall area superficiale specifica) 10 phenacetin concentration, mg/l 6 Fine, <75 µm + 0,1% Tween 80 Fine, <75 µm time, hours

12 dm/dt = DA (C s - C b )/h Ø riduzione delle dimensioni delle particelle di principio attivo con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) Area superficiale esposta ai fluidi biologici o area superficiale effettiva (diversa dall area superficiale specifica) Ø Caricamento su polimeri

13 dm/dt = DA (C s - C b )/h solubilità (gradiente di solubilità) Ø aumento della solubilità apparente nello strato stazionario Ø salificazione dell attivo [direttamente o attraverso sistemi tampone nella formulazione] Ø tensioattivi [solidi o liquidi in granulazione ad umido] Ø agenti complessanti [composti di interazione/inclusione] Ø amorfismo /polimorfismo [nuove fasi solide amorfe o cristalline]

14 dm/dt = DA (C s - C b )/h Ø salificazione dell attivo [direttamente o attraverso sistemi tampone nella formulazione] la maggior parte dei principi attivi sono acidi o basi deboli (solubilità ph dipendente) Solid phase Diffusion layer Diffusion layer Membrane Microprecipitate of drug (HD) D - Salt of acid drug e.g. Na + D - H + Redissolution Bloodstream ph 5-6 ph 1-3 (Gastric fluid)

15 dm/dt = DA (C s - C b )/h Ø agenti complessanti [composti di interazione/inclusione] + in vitro ciclodestrina farmaco % farmaco in soluzione Cs composto di interazione Cs farmaco tempo composto di interazione Profili di dissoluzione di acido ursodesossicolico (UDCA) da ( ) compresse contenenti complesso UDCA-HPbCD (pari a 425 mg UDCA) o comprese di un prodotto commerciale (450 mg UDCA). [Adattato da Pharm. Res., 31(3/4), 205, 1995]

16 dm/dt = DA (C s - C b )/h Ø agenti complessanti [composti di interazione/inclusione] + 8 in vivo ciclodestrina farmaco concntrazione plasmatica (µg ml -1 ) cpr contenenti complesso cpr prodotto commerciale tempo (min) composto di interazione Profili di concentrazione plasmatica di acido ursodesossicolico (UDCA) in 6 volontari sani in seguito a somministrazione orale di ( ) compresse contenenti complesso UDCA-HPbCD (pari a 425 mg UDCA) o comprese di un prodotto commerciale (450 mg UDCA). [Adattato da Pharm. Res., 31(3/4), 205, 1995]

17 dm/dt = DA (C s - C b )/h Ø amorfismo /polimorfismo [nuove fasi solide amorfe o cristalline] Sospensioni orali di cloramfenicolo palmitato contenenti miscele di alfa e beta polimorfo % in figura corrispondono alla forma beta (più solubile) % Chloramphenicol (µg/ml) % 50% 25% Time (hours)

18 ØFormulazione Fattori che possono, a parità di caratteristiche del principio attivo (fisiche e chimico-fisiche), determinare la prestazione biofarmaceutica e quindi la biodisponibilità: Ø proprietà di disgregazione Øtipo di disgregante Øconcentrazione del disgregante Ømantenimento dell efficienza del disgregante (stabilità) Ø caratteristiche di bagnabilità complessiva della formulazione Ø Stabilità

19 Ø Proprietà di disgregazione In vivo: livelli plasmatici di cloramfenicolo in seguito a somministrazione di capsule provenienti da 4 produttori diversi 10 8 PLASMA LEVELS - µg ml -1 A 6 C 4 2 B D In vitro: TIME AFTER DOSING - h il tempo di disgregazione diminuisce nell ordine: D<C ~ B<A

20 SERUM TOLBUTAMIDE CONCENTRATION A B TIME (HOURS) Le compresse A contengono disgregante in quantità doppia rispetto alle compresse B. GLUCOSE CONCENTRATION B A TIME (HOURS) Modificato da: Varley, J. Am. Med. Assoc., 206,1745 (1968)

21 Ø Caratteristiche di bagnabilità Effetto della quantità di magnesio stearato nella formulazione Dissolved (percent) ,5% 1% 5,0% Time (minutes) Plasma drug level (µg/ml) ,5% ,0% ,0% Time (hours)

22 Ø Metodi e processi di fabbricazione Ø Porosità e coesione del compatto Effetto della densità di impaccamento sulla velocità di dissoluzione Dissolution in simulated gastric fluid x, regular packing: 355 mg, capsule No. 2; o, dense packing: 400 mg, capsule No % released time (min) Drug, CaHPO 4, 5% magnesium stearate

23 dm/dt = DA (C s - C b )/h - salificazione - riduzione dimensionale con metodi meccanici (macinazione, micronizzazione) - co-macinazione - nanonizzazione - dispersioni solide molecolari (comelting, coprecipitati, spray-drying) - impiego di agenti solubilizzanti (ciclodestrine, tensioattivi) - impiego di forme amorfe o polimorfiche