I pazienti saranno valutati ogni 9 settimane di trattamento mediante esame radiologico e la progressione sara valutata secondo i criteri RECIST 1.1.

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1 Sinossi Numero EudraCT: Titolo Fase dello studio: Centri satelliti: Disegno dello studio: Studio randomizzato di Fase II su Decitabina in combinazione a Carboplatino rispetto al trattamento chemioterapico scelto dello sperimentatore in pazienti con carcinoma ovarico recidivante platino resistente. II Approssimativamente 15 centri I soggetti saranno randomizzati in maniera casuale in rapporto 1:1 a ricevere uno dei seguenti trattamenti: Braccio A: Carboplatino AUC5 d 8 q 28 + Decitabina 10 mg/mq iv d1-5 q28 Braccio B: Doxorubicina liposomiale 40 mg/mq iv q 28 o Paclitaxel settimanale 80 mg/mq d 1,8,15 q 28 o Gemcitabina 1000 mg/mq d 1,8 q 21, a scelta del medico. I pazienti riceveranno il trattamento chemioterapico fino a progressione di malattia (la progressione clinica intesa come lo scadimento delle condizioni cliniche attribuibili alla malattia senza evidenza radiologica di progressione è considerata progressione di malattia), tossicità inaccettabile del trattamento, ritiro del consenso, decisione medica, morte o comparsa di qualsiasi condizione clinica che impedisse un ulteriore somministrazione di farmaco. I pazienti saranno valutati ogni 9 settimane di trattamento mediante esame radiologico e la progressione sara valutata secondo i criteri RECIST 1.1. Metodo di somministrazione: Obiettivi: IV Primario: L obiettivo primario è quello di comparare i gruppi di trattamento in termini di sopravvivenza libera da malattia (PFS). Secondari: Gli obiettivi secondari sono quelli di comparare i gruppi di trattamento in termini di: : Sopravvivenza globale (OS) Tasso di risposta radiologica (RR) (in pazienti con malattia misurabile) Durata della risposta Risposta sierologica del marcatore CA-125 secondo i criteri GCIG Tossicità Qualità di vita mediante la compilazione di questionari FACT-O and FACT-O per ovarian cancer-specific subscale (OCS) Versione

2 Popolazione in studio: Criteri d inclusione Diagnosi citologica/istologica di carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o primitivo del peritoneo, stadio IC-IV ( i carcinosarcomi sono inclusi); Non più di 2 precedenti linee di chemioterapia; Recidiva verificatasi entro 6 mesi dall ultima linea a base di platino; Malattia misurabile o valutabile secondo criteri RECIST 1.1 o criteri GCIG per Ca125; Nessuna neurotossicità periferica residua > Grado 1 relativa a precedenti trattamenti chemioterapici; ECOG performance status 0 o 1; Pazienti con età 18 anni; Aspettativa di vita di almeno 3 mesi; Firma del consenso informato; Capacità e disponibilità a rispettare le valutazioni e le procedure richieste durante trattamento e follow-up; Adeguate funzionalità d organo, definite come di seguito: - Emopoietica: Leucociti > 2,500/mm3; Neutrofili in valore assoluto 1,500/mm3; Piastrine 100,000/mm3; Emoglobina 9 g/dl; - Epatica: AST e ALT 3 x ULN(upper limit normal)* ; Fosfatasi Alcalina 3 x ULN* ; Bilirubina 1.5 x ULN* N.B.: * < 5 x ULN se presenza di metastasi epatiche; - Renale: Creatinine Clearance > 45 ml/min; Nessun altra malignità invasiva negli ultimi 3 anni, fatta eccezione per carcinoma in situ della cervice o carcinoma basocellulare; Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociale o geografica, che possa ostacolare la compliance al protocollo. Criteri d esclusione Gravidanza (Le pazienti potenzialmente fertili devono usare essere un metodo contraccettivo per evitare una gravidanza durante lo studio e almeno fino a 3 mesi dopo la partecipazione in studio e devo avere un test di gravidanza sierico negativo al baseline); Le pazienti non possono allattare durante il periodo di trattamento in studio e per i 2 mesi successive alla fine del trattamento; Presenza di malattie cardiache serie, incluso insufficienza cardiaca, blocco atrio-atricolare di ogni grado, grave aritmia o storia di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari nei 6 mesi precedenti: angioplastica o stent coronarico, infarto del miocardio, angina instabile, malattia vascolare periferica sintomatica, bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia di grado II, III o IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA); Infezioni attive che richiedono antibiotici; Storia di malattia cerebrovascolare, embolia polmonare o trombosi venosa profonda non trattata (DVT) negli ultimi 6 mesi; Nota infezione attiva da HIV, epatite B o C; Pazienti che hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici, terapia target con piccole molecole o terapia radiante nelle 4 Versione

3 settimane precedenti il giorno 1 dello studio o non recupero a tossicità grado 1 al basaline, da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. Note: Soggetti con neuropatia < Grado 2 o alopecia Grado 2 sono eccezioni a questo criterio e possono essere incluse nello studio; Pazienti con evidenza di malattia polmonare interstiziale; Qualsiasi procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto o lesioni traumatiche significative nelle 3 settimane precedenti l'inizio della terapia o nota necessità di intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio; sono escluse anche procedure minori quali: agoaspirato o biopsia percutanea nella settimana precedente il trattamento; Nota ipersensibilità a qualsiasi farmaco o eccipiente previsto dello studio o a farmaci con struttura chimica simile; Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali; Partecipazione ad altra sperimentazione clinica con farmaco sperimentale nei 30 giorni precedent lo screening. Fattori di stratificazione: Procedure: I soggetti saranno randomizzati in maniera casuale in rapporto 1:1 La randomizzazione sarà stratificata in base ai seguenti criteri: 1. Numero delle precedent linee chemioterapiche (1 vs 2), 2. Presenza/assenza di malattia misurabile. Lo studio prevede un periodo di screening, un periodo di trattamento e un periodo di follow-up. Screening Il paziente dovrà firmare il consenso informato prima di qualsiasi procedura di screening Le seguenti procedure dovranno essere effettuate durante le 4 settimane precedenti la randomizzazione: Informazioni demografiche: razza, età, peso, altezza; Registrazione dello status mutazionale del gene BRCA (se nota); Valutazione della malattia mediante esame radiologico, CT scan o MRI torace/addome/pelvi; ECG; LVEF valutata mediante ecocardiogramma o MUGA; Scintigrafia ossea solo in caso di sospette metastasi osee; CT scan o MRI cerebrale è richiesta per escludere metastasi cerebrali solo in caso di sintomi neurologici; ECOG performance status; Registrazione di tutte le informazioni relative alla diagnosi iniziale e del tipo di malattia residua dopo il debulking. Le seguenti procedure dovranno essere effettuate durante le 2 settimane precedenti la randomizzazione: Esame fisico, storia medica, performance status, segni vitali Versione

4 (pulsazioni, temperature corporea e pressione arteriosa); Registrazione di tutti i farmaci concomitanti; Registrazione di tutte le precedenti chirurgie e chemioterapie. Le seguenti procedure dovranno essere effettuate nei 7 giorni precedenti la randomizzazione: Esame obiettivo inclusa la valutazione de i criteri di inclusione/esclusione ed ECOG performance status. Qualsiasi eventuale cambiamento delle condizioni psichiche o fisiche o il peggioramento del ECOG performance status dallo screening deve essere considerato per l ineleggibilità del paziente per lo studio; Revisione delle condizioni cliniche al baseline. Qualsiasi eventuale cambiamento dallo screening deve essere riportato; Parametri vitali; Segni e sintomi; Esami di laboratorio, compresi: emocromo con formula, LDH, bilirubina totale, ALT, AST, BUN, fosfatasi alcalina, elettroliti, glucosio e creatinina, CA125 e Coagulazione. La compilazione del questionari di qualità di vita è richiesta come di seguito descritto: Baseline, ogni 3 cicli di Chemioterapia e alla fine della chemioterapia (alla progressione o all'ultimo ciclo di chemioterapia se il paziente rifiuta di continuare il trattamento o sospende per motive diversi dalla progressione). La qualità di vita verrà valutata mediante i questionari FACT-O e FACT-O ovarian cancer-specific subscale (OCS). La randomizzazione verrà effettuata utilizzando un sistema di randomizzazione online. Periodo di trattamento Al giorno 1 di ogni ciclo: Segni vitali (pulsazioni, temperatura corporea, peso e pressione arteriosa); Esame obbiettivo ed ECOG PS; CA125; Emocromo con formula, ALT, AST, fosfatasi alcalina, Bilirubina totale, BUN, elettroliti, glucosio, creatinina e albumina; Registrazione delle tossicità e degli eventi avversi; Modifiche e aggiunte nei farmaci concomitanti. Ai giorni 8 e 15 di ogni trattamento somministrato settimanalmente: Emocromo con formula, ALT, AST, bilirubina e creatinina. Versione

5 Ai giorni 10 (+/- 2) di ogni ciclo per i trattamenti somministrati ogni 28 giorni: Emocromo con formula, ALT, AST, bilirubina e creatinina. Esami da effettuare ogni 9 settimane Esami radiologici (CT o MRI torace/addome/pelvi). L esame utilizzato al basale deve essere utilizzato per le valutazioni successive. CT con contrasto o MRI encefalo (solo se clinicamente indicato). Ogni 3 cicli o se clinicamente indicato LVEF valutata mediante ecocardiogramma o MUGA (solo nei gruppi trattati con PLD) Periodo di Follow-up Valutazione dell efficacia e della sicurezza: I pazienti inizieranno un periodo di follow-up dopo interruzione della terapia per documentata progressione, circostanze mediche straordinarie, tossicità definita inaccettabile, decisione medica o ritiro del consenso da parte del paziente. I pazienti che interromperanno la terapia senza progressione di malattia, verranno valutati radiologicamente ogni 12 settimane +/- 1, fino alla documentata progressione di malattia o morte ad eccezione del ritiro del consenso da parte del paziente. In caso di nuovo trattamento chemioterapico, il paziente sarà seguito solo per i dati di sopravvivenza. Tutti i pazienti saranno seguiti per le informazioni relative alla sopravvivenza; questa valutazione sarà effettuata ogni 12 settimane +/- 1. Efficacia L'efficacia sarà valutata in base alla sopravvivenza libera da malattia (PFS) e sopravvivenza globale (OS). La PFS sarà intesa come il tempo trascorso dall inizio del trattamento alla prima progressione radiologica di malattia o la data del decesso per qualsiasi causa (se precedente alla progressione); La sopravvivenza globale (OS) sarà intesa come il tempo trascorso dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. Sicurezza Le variabili della safety saranno descritte tramite tabelle di sintesi, in relazione al gruppo di trattamento. Gli eventi avversi saranno monitorati e valutati mediante l utilizzo dei NCI-CTCAE, versione Gli eventi avversi ed i parametri di laboratorio di safety saranno riassunti per i gruppi di trattamento, secondo i NCI-CTCAE, v4.03. La qualità di vita sara valutata mediante questionari FACT-O e FACT-O Versione

6 ovarian cancer-specific subscale (OCS) Metodo statistico: Tutti i pazienti randomizzati saranno inclusi nell analisi primaria. Analisi di efficacia L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo trascorso dall inizio del trattamento alla prima progressione radiologica/clinica di malattia o la data del decesso per qualsiasi causa. I due gruppi di trattamento verranno confrontati utilizzando un test log-rank ad una coda con un alfa di 0,10. Le corrispondenti curve di Kaplan-Meier e le stime di sopravvivenza saranno fornite per ogni gruppo di trattamento, e verranno calcolati gli Hazard ratio con il rispettivo intervallo di confidenza del 95% Endpoint secondari di efficacia: La sopravvivenza globale (OS): definita come il tempo trascorso dalla data di randomizzazione alla data del decesso. I pazienti vivi al momento dell'analisi saranno censurati all'ultimo Follow Up. Questi valori saranno confrontati con il log-rank test stratificato simile a quello utilizzato per l'endpoint primario, PFS. Un'alfa ad una coda di 0,10 verrà utilizzata per ciascuno degli endpoint secondari di efficacia. Le mediane e le tabelle di sopravvivenza saranno calcolate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. Il modello di Cox sarà utilizzato per valutare l effetto del trattamento. Ulteriori valutazioni di efficacia sono: Saranno calcolati i punteggi totali di entrambe le scale sulla qualità di vita (FACT-O e FACT-OCS) e saranno descritti per ciascun gruppo di trattamento i punteggi di ogni domanda in ogni time-point e le differenze rispetto al basale. Dimensione del campione: Durata dello studio La dimensione del campione è basata sull'end point primario di efficacia, PFS. La dimensione del campione è stata calcolata assumendo distribuzioni esponenziali e considerando un PFS mediano di 3 mesi nel braccio di controllo (PTX settimanale / PLD / GEM). Complessivamente, saranno necessari 119 pazienti e 112 eventi per rilevare un miglioramento nel PFS mediano pari a 4,5 mesi nel braccio carboplatinodecitabina (braccio sperimentale), corrispondente ad un HR di 0,667, basato su un test log-rank con un errore alpha = 0.10 (ad una coda) e una potenza dell'80%. Supponendo ~ 10% di dropout, saranno arruolati 132 pazienti totali. Supponendo un reclutamento di 2 pazienti a settimana si prevede di completare l arruolamneto in ~ 18 mesi. Il calcolo della dimensione campionaria è stato eseguito utilizzando il software PASS v.11 (NCSS, LLC Kaysville, Utah, USA). La durata complessiva dello studio sarà di 36 mesi, dei quali 18 mesi per l arruolamento dei pazienti. Versione