LA SECREZIONE DI INSULINA
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- Baldassare Graziano Valentino
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1 IPOGLICEMIZZANTI
2 LA SECREZIONE DI INSULINA
3 SINTESI E STRUTTURA DELL INSULINA Proinsulina (84 aa) Peptide C (di connessione) S S S S S S S Catena A (21) INSULINA S S S S Catena B (30)
4 LE 2 FASI DI SECREZIONE DELL INSULINA
5 CONTROLLO DELLA SECREZIONE DELL INSULINA
6 RECETTORE DELL INSULINA Recettore di superfice cellulare: 2 subunità alpha: siti di legame dell insulina Membrana plasmatica 2 subunità beta con attività tirosina chinasica
7 prolif.cell
8 Fegato EFFETTI DELL INSULINA Promuove processi anabolici sintesi glicogeno sintesi trigliceridi Muscolo scheletrico Inibisce processi catabolici glicogenolisi gluconeogenesi utilizzo glucosio sintesi proteine sintesi glicogeno Tessuto adiposo utilizzo glucosio accumulo trigliceridi degradazione proteica glicogenolisi lipolisi
9 CONTROLLO DEL GLUCOSIO EMATICO
10 IPERGLICEMIA DA GLUCOCORTICOIDI
11 DIABETE Malattia metabolica cronica Iperglicemia Valori glicemici a digiuno mg/dl; >126 mg/dl diabete Distruzione
12 FATTORI CHE CONTRIBUISCONO ALL IPERGLICEMIA NEL DIABETE II
13 TERAPIA Il controllo della glicemia si ottiene con: Dieta ed esercizio fisico Farmaci ipoglicemizzanti orali Insulina Importante inoltre la riduzione di fattori di rischio quali: fumo, ipertensione, obesità, dislipidemia
14 SCOPO DEL TRATTAMENTO Migliorare la sopravvivenza e prevenire e rallentare la comparsa di complicanze a lungo termine. Ciò si ottiene attraverso uno stretto controllo della glicemia ed il mantenimento dei livelli di HbA1c < 7 %
15 ORIGINE DELL INSULINA PRIMA OGGI
16 SOMMINISTRAZIONE DI INSULINA Iniezione S.C., E.V. (emergenza) I.M. No orale (distrutta dal tratto gastrointestinale). Emivita 10 min Inattivata nel fegato e reni La somministrazione di insulina S.C. differisce dalla secrezione fisiologica per: cinetica di assorbimento più lenta (non riproduce l andamento bifasico) la distribuzione avviene nel circolo periferico anziché aversi una prevalente distribuzione nel circolo portale
17 TRATTAMENTO CON INSULINA EVITARE L AMPIA FLUTTUAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI GLUCOSIO. Diverse formulazioni di insulina che si differenziano tra di loro per: 1. l effetto massimo ottenibile 2. per la durata d azione BREVE/ ULTRABREVE LUNGA INTERMEDIA
18 ANALOGHI DELL INSULINA
19
20 L'INSULINA REGOLARE (RAPIDA) Insulina regolare, zinco cristallina (Actrapid ) Iniettabile anche e.v. (Humulin R ) In caso di coma diabetico o di interventi chirurgici. Via EV, SC. L insulina solubile produce un effetto rapido e breve Va iniettata min prima dei pasti. INSORGENZA (min) MASSIMO (H) DURATA
21 INSULINA ULTRARAPIDA L INSULINA LISPRO (Humalog), ASPART (Novorapid), GLULISINA (Apidra) Hanno un azione più rapida, ma di minor durata rispetto all insulina naturale. Assumere 15 MIN prima di iniziare un pasto. < INCIDENZA DI IPOGLICEMIA INSORGENZA (min) MASSIMO (H) DURATA 15 0,5-1,5 3-4
22 INSULINA INTERMEDIA Insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) o sosp. insulina isofano, Humulin I Sospensione di zinco insulina (lenta), Humulin L Durano più a lungo. Si possono somministrare sia 1 volta al dì dopo la colazione mattutina, sia 2 volte al dì (es. NHP). Possono essere mescolate con le rapide senza problemi di miscibilità.
23 INSULINA LENTA L INSULINA GLARGINA (Lantus) Analogo modificato dell insulina, che fornisce un livello basale di insulina costante (senza picchi) e replica la secrezione fisiologica basale interprandiale dell insulina. Solubile a ph acido, meno al ph fisiologico Il suo utilizzo, in associazione all insulina a breve azione, abbassa i livelli interprandiali di glucosio plasmatico e riduce il rischio dell ipoglicemia notturna. 1v/day sempre alla stessa ora INSORGENZA (H) MASSIMO (H) DURATA 1-4 NO PICCO 20-24
24 INSULINA LENTA L INSULINA DETEMIR (Levemir), DEGLUTEC Analoghi modificati dell insulina, con aggiunta di acido grasso, si lega all albumina plasmatica=assorb ottimale senza picchi 1 sola volta/dì (detemir) 3 volte/week (deglutec) Il suo utilizzo, in associazione all insulina a breve azione, abbassa i livelli interprandiali di glucosio plasmatico e riduce il rischio dell ipoglicemia notturna.
25 SCHEMI TERAPEUTICI PROTOCOLLO COMUNE per i pazienti con diabete I: combinazione di preparati di insulina ad azione breve e intermedia due volte al giorno, prima di colazione e prima del pasto serale. REGIMI INTENSIFICATI: iniezioni multiple durante la giornata o una continua infusione SC di insulina solubile per mezzo di pompe.
26 REAZIONI AVVERSE DELL INSULINA Ipoglicemia (fino al coma) Allergia Reazioni locali cutanee o sistemiche Lipoipertrofia Dovuta all effetto lipogenico dell insulina quando si utilizza la stessa area per frequenti iniezioni
27 USO CLINICO PZ DIABETE TIPO I PZ DIABETE TIPO II (alla fine necessitano tratt. cronico con insulina) PZ DIABETE TIPO II dovuto a infezioni, infarto, gravidanza)
28 IPOGLICEMIZZANTI ORALI Usati nel diabete II come supplemento alla dieta. SULFANILUREE (stimolano rilascio I) GLIAZIDI (stim. rilascio di insulina) BIGUANIDI (sensibilizzanti all insulina) GLITAZONI (sensibilizzanti all insulina) INIBITORI - GLUCOSIDASI
29 SULFANILUREE BLOCCO CANALE K+ Glucosio Ca ++ GLUT-2 K + Glucosio Glucosio-P [ATP]/[ADP] SECREZIONE INS
30 SULFANILUREE POTENZA DURATA D AZIONE I Generazione Tolbutamide Clorpropamide II Generazione Glipizide Glibenclamide III Generazione Glimepiride 24 Vantaggi rispetto alle precedenti generazioni : basso dosaggio, rapido inizio e lunga durata di azione, ridotto numero di episodi ipoglicemici, scarsa interazione con il sistema cardiovascolare.
31 Sulfaniluree INDICAZIONI pazienti con diabete tipo 2 e funzione beta cellulare residua Si somministrano 30 min prima del pasto EFFETTI INDESIDERATI Ipoglicemia Aumento appetito (aumento peso corporeo) Disturbi gastrointestinali: nausea, dolori addominali Reazioni cutanee allergiche, rash cutaneo Danni al midollo osseo Effetti avversi cardiovascolari per blocco dei canali al K+ nel cuore
32 NUOVI FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE DELLE SULFANILUREE REPAGLINIDE NATEGLINIDE STIMOLATORI SECREZIONE INSULINA CELL BETA Sono meno potenti delle sulfaniluree. Assorb rapido (picco entro 1 h) eliminaz. rapida (4 h), minore rischio di ipoglicemia. Efficaci vs aumento di glucosio post-prandiale. Metabolizz. epatica, cautela in pz con insuff.epatiaca Causano minore aumento di peso delle sulfaniluree.
33 BIGUANIDI LA METFORMINA È L UNICA IN COMMERCIO Meccanismo d azione: - Aumenta l up-take del glucosio in periferia stimolando il trasportatore del glucosio GLUT 4 - Inibisce la produzione epatica di glucosio (riduce gluconeogenesi) - Riduce l assorbimento del glucosio a livello del tratto GI
34 Biguanidi Aumento glicolisi muscolare Biguanidi Inibizione gluconeogenesi epatica Riduzione glicemia
35 BIGUANIDI ED ACIDOSI LATTICA Aumento glicolisi muscolare Biguanidi Inibizione gluconeogenesi epatica Aumento lattato
36 Biguanidi Indicazioni: paziente obeso diabetico di tipo 2 + sulfaniluree se queste non sufficienti Controindicazioni: Insufficienza renale, insufficienza epatica, malattia polmonare ipossica o shock (predisposti ad acidosi lattica) Grave cardiopatia Gravi traumi, infezioni sistemiche Gravidanza
37 GLITAZONI PIOGLITAZONE (Actos) Si lega ai recettori nucleari PPARγ (TESS. ADIPOSO): trascrizione genica di : lipasi, proteina trasport. grassi, GLUT4 differenziamento degli adipociti, la lipogenesi, la captazione degli acidi grassi riassorbimento Na+ dotti coll. la sensibilità all insulina senza aumentarne la secrezione la produzione epatica di glucosio la captazione del glucosio dai muscoli
38 Indicazioni: Diabete II non suff controll da metformina Effetti collaterali: Moderato incremento ponderale, per ritenzione idrica, lieve anemia Non accertata la sua innocuità in gravidanza e nei bambini Aumento dei livelli di LDL e HDL Raramente segnalata tossicità epatica In valutazione presso EMEA/FDA per effetti avversi cardiovasc Rosiglitazone sospeso
39 INIBITORI DELL α-glucosidasi Acarbosio ENZIMA ALFA-GLUCOSIDASI (idrolasi localizzata sull orletto a spazzola dell intestino tenue) che scinde gli oligo e i disaccaridi in monosaccaridi. l assorbimento dei carboidrati assunti con l alimentazione, con riduzione incremento della glicemia postprandiale Causa flatulenza, diarrea e dolori addominali
40 INDICAZIONI - In monoterapia nei pazienti con iperglicemia lieve o moderata in associazione alla dieta per ridurre l iperglicemia post-prandiale - In associazione alle sulfaniluree CONTROINDICAZIONI -Malattie del tratto GI quali malattia infiammatoria intestinale, ulcere del colon, gastroparesi, ostruzione intestinale -Gravidanza e allattamento
41 NUOVE CLASSI DI FARMACI ANTIDIABETICI: i farmaci incretino-mimetici : inibitori del Sodium-Glucose-Transporter-2 (SGLT-2 inibitori)
42 AGONISTI DEL GLP-1 (INCRETIN MIMETICS) INCRETINE Ormoni peptidici rilasciati nell intestino che secrez insulina
43
44 EXENATIDE: farmaco di sintesi, analogo ad un peptide derivato dalla saliva di una lucertola (Heloderma suspectum), che lo usa per rendere inermi le sue prede inducendo ipoglicemia.
45 EXENATIDE: Mima gli effetti del GLP-1 ma con > durata d azione. i livelli glicemici dopo un pasto, la secrezione di insulina, il glucagone e lo svuotamento gastrico, l assunzione di cibo (appetito) e permette un calo ponderale. Indicazioni: Usata in associazione con sulfaniluree o metformina in pazienti obesi scarsamente controllati.
46 Effetti avversi: Può dare ipoglicemia. In genere ben tollerato, può dare reazioni gastrointestinali, nausea e vomito e reazioni al sito d iniezione. Nella fase post-marketing reazioni di grave entità: pancreatite, danno renale, cancro al pancreas e alla tiroide. No effetti avversi cardiovascolari. Somministrato 2 volte al giorno, per via sottocutanea, 60 min prima della colazione e della cena. Disponibile una preparazione a rilascio controllato da iniettare 1 volta/week da usare con metformina e sulfanilurea nei pz obesi scarsamente controllati. LIRAGLUTIDE (Victoza), 1v/day
47 GLIPTINE (INCRETIN ENHANCERS): Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin (Trajenta) l enzima Dipeptidil-Peptidasi-IV,
48 Assorbite dall intestino, sono somministrate 1 volta al dì (2 volte il Vildagliptin) per bocca. L inibizione dell 80% per 24h determina di 3 volte conc.plasm. GLP-1 coninsulina glucosio-dipendente. Indicazioni: Pz diabete II trattati con metformina ma non controllati. Effetti avversi: epatopatia occasionale, peggioramento insufficienza cardiaca e pancreatite (0.1-1%). Timore che possano essere promotori tumorali. Non danno né né ponderale.
49 SGLT-2 INIBITORI del Sodium-Glucose-Transporter-2 renale. GLIFLOZINE Sono derivati della Florizina, un flavonolo abbondante nelle parti germinative del genere Malus. iperglicemia diabetica noti fin dagli anni 80.
50 SINPORTO Na+/glucosio X Eliminazione fino a 8gr/day glucosio
51 glicemia sia a digiuno che post-prandiale, senza intervento di insulina e senza rischio di ipoglicemia. Si possono perdere fino a kcal/giorno, volume del liquido extracellulare con effetti benefici sulla pressione sanguigna. Determinano un di peso di circa 2 Kg in 6-12 mesi. Indicazioni: in monoterapia nel pz con diabete II quando dieta ed esercizio fisico da soli non controllano la glicemia e nei pazienti intolleranti a metformina. Possono essere usati in associazione con gli altri antidiabetici, la migliore è con gli incretinici.
52 DAPAGLIFOZIN, CANAGLIFOZIN EMPAGLIFOZIN L efficacia di questi farmaci dipende dalla funzionalità renale. Possono dare effetto diuretico La sorveglianza post-marketing è agli inizi, sono stati osservati casi di chetoacidosi per riassorbimento renale di acetoacetone.
53 Si raccomanda un attenta valutazione dei sintomi che potrebbero indicare chetoacidosi (nausea, vomito, anoressia, sete eccessiva, difficoltà respiratorie, astenia) per adeguata gestione del paziente.
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