I fattori di rischio dell ATS sono predittivi di rischio ischemico

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Marianna Gloria Guerra
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1 I fattori di rischio dell ATS sono predittivi di rischio ischemico Colesterolemia: relazione diretta con l incidenza della malattia ischemica cardiaca. Diversi studi hanno evidenziato riduzione dell incidenza di IMA in seguito a trattamento con statine Ipertensione: l aumento della PA è sempre associata ad aumento del rischio di infarti del miocardio e cerebrali. Il controllo della PA riduce l incidenza di IMA ed ictus Fumo di sigaretta: l ATS di aorta e coronarie è più grave ed estesa nei fumatori rispetto ai non fumatori. L effetto è dose-dipendente. Nei fumatori è aumentata l incidenza di IMA, ictus ed aneurismi aortici.

2 I fattori di rischio dell ATS sono predittivi di rischio ischemico Diabete: si accompagna a rischio marcatamente superiore di patologie vascolari aterosclerotiche occlusive in molti organi. Ruolo degli AGEs (prodotti di glicazione avanzata) e delle alterazioni dei lipidi plasmatici secondarie al disordine insulinico (iperinsulinemia) Aumento dell età e sesso maschile: forti determinanti di rischio precoce di CVD, probabilmente in relazione anche ad altri fattori di rischio (es. fumo). Inattività fisica e stress: aumento del rischio di malattia ischemica cardiaca

I fattori di rischio dell ATS sono predittivi di rischio ischemico Omocisteina: l omocistinuria, malattia AR, determina un grave quadro di ATS precoce.

3 I fattori di rischio dell ATS sono predittivi di rischio ischemico Omocisteina: l omocistinuria, malattia AR, determina un grave quadro di ATS precoce. Incrementi modesti di omocisteinemia sono frequenti, spesso associati a squilibri nutrizionali, fumo, alcool, e rappresentano un importante fattore di rischio. L iperomocisteinemia è associata a produzione di ROS, disfunzione endoteliale, ossidazione di molecole plasmatiche tra cui le LDL. Proteina C reattiva (PCR): l incremento della PCR, indice infiammatorio, è stato messo in relazione ad aumentato rischio di IMA e di ictus.

4 Effetto di: Pressione arteriosa Ipercolesterolemia HDL Diabete Fumo sul rischio di malattia coronarica

6 Sindrome metabolica ed ATS Sindrome metabolica (MS): condizione clinica generalmente associata a sovrappeso o obesità. Un soggetto può ritenersi affetto da MS quando sono presenti almeno tre delle seguenti condizioni: Pressione arteriosa superiore a 80/120 mmhg. Trigliceridi plasmatici superiori a 200 mg/dl. Colesterolo HDL inferiore a 50 mg/dl nella donna e inferiore a 40 mg/dl nell'uomo. Glicemia a digiuno superiore a 100 mg/dl. Circonferenza addominale superiore a 88 cm per le donne e 102 per gli uomini. La MS è associata a diabete di tipo II (T2DM) e ad incremento del rischio di malattia cardiovascolare (CVD) su base aterosclerotica.

7 Obesità, infiammazione e ATS L obesità predispone a resistenza insulinica (IR) e T2DM e contribuisce all iperlipidemia. Il grasso viscerale rilascia in circolo livelli elevati di acidi grassi liberi, non esterificati (FFA/NEFA) che nel fegato stimolano la produzione di trigliceridi (TG) e VLDL. L aumentato scambio tra TG delle VLDL e CE delle HDL abbassa i livelli di colesterolo HDL L obesità, in particolare viscerale, può promuovere l insorgenza di uno stato di low grade inflammation : Il tessuto adiposo rilascia citochine pro-infiammatorie (IL-6, TNF-α). Gli adipociti ipertrofici possono andare incontro a necrosi richiamando cellule infiammatorie (macrofagi) Gli FFA possono provocare lipo-apoptosi degli epatociti predisponendo alla NASH (non-alcoholic steato hepatitis)

9 Lipoproteine ossidate (ox-ldl), infiammazione ed ATS Le LDL nell intima subiscono modificazioni ossidative che le rendono biologicamente attive (ox-ldl) Le ox-ldl possono indurre l espressione in macrofagi e nelle EC di molecole di adesione, chemochine, citochine pro-infiammatorie ed altri mediatori dell infiammazione La componente proteica delle LDL all interno della parete vascolare può subire modificazioni divenendo antigenica ed attivando una risposta specifica mediata dai linfociti

10 Diabete, infiammazione ed ATS L iperglicemia associata al diabete di tipo 2 (T2DM) porta alla formazione di prodotti finali della glicazione avanzata o AGEs, (tra cui LDL glicate) che legandosi ai propri recettori (RAGE) sulla superficie delle cellule endoteliali possono aumentare la produzione di citochine ed altre molecole pro-infiammatorie.

11 Ipertensione, infiammazione ed ATS studi recenti suggeriscono un legame tra ipertensione e infiammazione L Angiotensina II (ATII) può stimolare l infiammazione nella tonaca intima: Espressione di molecole di adesione per i leucociti da parte delle EC Espressione di citochine infiammatorie (IL-6 e MCP-1) da parte delle CML Amplificazione della produzione di ROS da parte di EC e CML La terapia con inibitori dell enzima ACE, responsabile della produzione di ATII, riduce l ATS: Riduzione della ipertensione interruzione della catena pro-infiammatoria?

12 Infezioni, infiammazione e ATS Agenti infettivi sembrano coinvolti nel generare o nell accentuare l aterogenesi: Dati epidemiologici hanno messo in relazione infezioni da H. pylori, Chlamydia pneumoniae e periodontiti con incremento del rischio cardiovascolare. Lesioni ATS mostrano segni di infezione da parte di agenti batterici rilascio di endotossine e heat shock proteins rilascio di mediatori infiammatori da parte di EC, CML e leucociti Il microbiota sembra avere effetto protettivo in quanto in grado di contrastare gli effetti dannosi di alcune specie microbiche

13 Sistema immunitario e ATS Cloni di linfociti CD4+ isolati da ateromi riconoscono la HSP60 ed antigeni da microorganismi patogeni (Chlamydia pneumoniae) Linfociti T CD4+, reattivi contro componenti (ApoB-100) delle ox-ldl si trovano in ateromi, sangue e linfonodi di pazienti, oltre che in modelli animali di ATS. La maggior parte sono di tipo Th1 e producono citochine (IFN-γ, IL-12, IL-15, IL-18 e TNF) che stimolano l aterogenesi Riduzione della ATS in topi ipercolesterolemici ko per IFN-γ, IL-12, IL-18 o TNF. la somministrazione esogena di IFN-γ in topi con ipercolesterolemia aggrava la patologia aterosclerotica

14 Citochine anti-infiammatorie L immunità cellulare locale promuove l ATS. Alcuni fattori controbilanciano questa azione e attenuano la malattia: IL-10 e TGF-β prodotti da piastrine, macrofagi, endotelio, CML e linfociti Treg Topi difettivi per IL-10 sviluppano più strie lipidiche rispetto ai wild-type se sottoposti a dieta ricca di grassi la somministrazione di IL-10 invece riduce lo sviluppo di strie lipidiche nei medesimi animali. TGF-β aumenta la produzione di collagene, stabilizzando la placca, e riduce l attivazione dei linfociti T.

15 Marcatori infiammatori Numerosi studi dimostrano che le sindromi coronariche acute sono spesso accompagnate da aumento dei marcatori infiammatori IL-6, IL-18, TNF e proteina C reattiva (PCR). Livelli elevati di marcatori infiammatori in soggetti sani hanno un valore predittivo verso futuri eventi cardiovascolari In particolare elevati livelli di PCR (>3mg/L) sono predittivi di prognosi infausta. I valori di questi marcatori vanno di pari passo con altri fattori di rischio cardiovascolare quali l indice di massa corporea (BMI)

16 Proteina C Reattiva (PCR) La PCR, sintetizzata nel fegato in risposta a citochine provenienti dall ateroma, facilita la progressione della malattia: attiva la chemiotassi dei monociti circolanti, attiva il complemento, media l up-take delle LDL da parte dei macrofagi, induce la sintesi di TF e MCP-1 La determinazione di PCR mediante tecniche sensibili (PCR ultrasensibile: mg/l) consente di predire l insorgenza di futuri eventi cardiovascolari La PCR rappresenta il marcatore più promettente per la prevenzione vascolare, perché ha lunga emivita, livelli stabili (non circadiani), facilità di misurazione e saggi ben standardizzati

17 Meccanismi di protezione vascolare degli estrogeni Incremento di HDL-C e riduzione di LDL-C: responsabile di circa il 30% della protezione cardiovascolare Prevenzione della insulino-resistenza e del T2DM Prevenzione della attivazione endoteliale: riduzione di molecole di adesione e di produzione di citochine proinfiammatorie Prevenzione della disfunzione endoteliale: incremento di NO e PGI 2, riduzione di produzione di ROS Riduzione della permeabilità endoteliale Accelerazione della riparazione endoteliale Prevenzione della migrazione delle CML

18 Numero di casi/ 1000 pazienti/anno Il Framingham Heart Study Frequenza annua di coronaropatie nelle donne in funzione dell età

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