Sinossi dello studio GIMEMA LAL1913

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1 Programma terapeutico nazionale con Peg- Asparaginasi in aggiunta ad un trattamento orientato in base alla malattia minima residua e alla stratificazione del rischio per pazienti adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica Philadelphia negativa Sinossi dello studio GIMEMA LAL1913 EudraCT Number ClinicalTrial number NCT Versione finale #2.0 Il protocollo sarà scritto e condotto nel rispetto della Dichiarazione di Helsinki, delle Good Clinical Practice e della normativa nazionale applicabile.

2 Responsabilità dello studio: Fondazione GIMEMA: Sponsor secondo le direttive europee: GIMEMA Foundation, Rome Coordinatore dello studio: Renato Bassan Co-Coordinatore dello studio: Roberto Foà Centro coordinatore: Azienda ULSS 12 "Veneziana" U.O. Ematologia Direttore Renato Bassan Writing Committee: Ernesta Audisio, Renato Bassan, Sabina Chiaretti, Francesco Fabbiano, Roberto Foa, Corrado Girmenia, Giovanna Meloni, Giovanni Pizzolo, Enrico M. Pogliani, Alessandro Rambaldi, Adriano Venditti, Antonella Vitale Progettazione e Gestione dello Studio: GIMEMA Data Center Chairman del GIMEMA WP LA: Prof. Sergio Amadori Rappresentante legale della Fondazione GIMEMA: Prof. Franco Mandelli Versione finale n 2.0 2/8

3 Sinossi dello studio TITOLO: Programma terapeutico nazionale con Peg-Asparaginasi in aggiunta ad un trattamento orientato in base alla malattia minima residua e alla stratificazione del rischio per pazienti adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica Philadelphia negativa Fase dello studio: Multicentrico di fase II. I pazienti adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica Philadelphia negativa riceveranno una terapia di induzione/consolidamento che include Peg-Asparaginasi e, in base alla stratificazione, metotressato ad alte dosi in associazione con altri farmaci antileucemici, al fine di raggiungere una precoce negatività della malattia minima residua (MRD). Lo studio di MRD supporterà la fase finale di consolidamento orientata in base al rischio e alla MRD. Obiettivi: Obiettivo primario dello studio è valutare l impatto di una strategia post-remissionale aggiornata, che include la Peg-Asparaginasi, orientata in base alla malattia minima residua (MRD) e alla stratificazione del rischio in termini di Disease-Free Survival (DFS) a due anni, in pazienti adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica Philadelphia negativa. Gli obiettivi secondari sono: 1. Remissione completa (CR). 2. Negatività precoce della malattia minima residua midollare dopo 4 22 settimane a 4 intervalli (come endpoint surrogato per la disease-free survival/dfs a lungo termine). 3. Risposta precoce della malattia minima residua midollare (<10-4 ) a 4 settimane dopo un ciclo di induzione con Peg-Asparaginasi. 4. Overall survival (OS). 5. Cumulative incidence of relapse (CIR). 6. Treatment-related mortality (TRM). 7. DFS, OS, CIR e TRM in differenti gruppi di età e rischio. 8. Outcome (DFS, OS, CIR, TRM) dei pazienti con linfoma linfoblasitco (LL). 9. Monitoraggio della malattia minima residua. 10. Osservazione prospettica delle infezioni gravi. 11. Eventi avversi. Disegno dello studio: Induzione/Early Consolidation e Studio della MRD Tutti i pazienti riceveranno una chemioterapia omogenea di induzione/early consolidation, con contemporanea analisi della malattia minima residua in quattro momenti (settimane 4, 10, 16 e 22 di induzione/consolidamento), per migliorare la classificazione del rischio e supportare la terapia orientata in base a rischio e malattia minima residua: MRD negativa (M-NEG): studio di negatività MRD (<10-4 agli intervalli #2 e #3, e negativa all intervallo #4) Versione finale n 2.0 3/8

4 MRD positiva (M-POS): studio di positività MRD (>10-4 agli intervalli #2 o #3 o positiva all intervallo #4) Terapia finale orientata in base a MRD/Rischio I pazienti a rischio molto alto (VHR) ed a rischio alto (HR) con MRD non nota saranno candidati ad un trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) precoce (da donatore relato/non correlato/ da cordone ombelicale; condizionamento ablativo/non ablativo secondo gli attuali protocolli/linee guida) dopo il ciclo 3, senza tener conto dei risultati dello studio di MRD nei pazienti VHR. I pazienti M-POS saranno destinati ad un SCT allogenico dopo il secondo intervallo di MRD (M-POS >10-4 ) o al quarto intervallo di MRD (altri). Quando un SCT allogenico non è possibile, i pazienti completeranno il consolidamento e riceveranno un SCT autologo seguito dal mantenimento. I pazienti M-NEG così come i pazienti a rischio standard (SR) con MRD non nota saranno destinati alla terapia di mantenimento. Procedure terapeutiche limitate dall età: i pazienti di età >55 anni saranno trattati con una terapia adattata sull età, e quando indicato saranno inclusi in un programma di SCT, quando possibile e secondo il performance status e la comorbidità. Popolazione: Criteri di inclusione: 1. Consenso informato scritto firmato in accordo con le ICH/EU/GCP e la normativa locale nazionale. 2. Età anni. 3. Diagnosi di LAL Ph- non trattata o LL o all esordio o secondaria ad un trattamento chemioradioterapico per un altra neoplasia. È consentito un pretrattamento con una bassa dose di corticosteroidi nei pazienti che presentano iperleucocitosi. Tutte le procedure diagnostiche devono essere effettuate da campioni appena prelevati di midollo osseo e sangue periferico. La diagnosi deve essere: LAL all esordio, LAL secondaria, LL a cellule B/T 4. Completa caratterizzazione citologica, citochimica, citogenetica e immunobiologica della malattia secondo i criteri EGIL e WHO. I campioni di midollo osseo e di sangue periferico (LAL) o le biopsie (LL) sono richiesti per gli studi di MRD. Indicazioni dettagliate sulla registrazione dei pazienti, sull archiviazione del materiale diagnostico rappresentativo e sullo sviluppo diagnostico, incluse le spedizioni dei campioni per gli studi di MRD, sono fornite nell Appendix B. 5. Campione di midollo osseo o sangue periferico (LAL) o biopsia (LL) per gli studi di MRD. 6. ECOG performance status 0-2 a meno che un performance status di 3 sia inequivocabilmente causato dalla malattia stessa e non da una preesistente comorbidità, e sia considerato e/o documentato come reversibile a seguito della terapia antileucemica e dagli appropriati trattamenti di supporto. Versione finale n 2.0 4/8

5 Criteri di esclusione: 1. Diagnosi di leucemia o linfoma di Burkitt. 2. Sindrome di Down. 3. Preesistente patologia non controllata come una malattia cardiaca (infarto acuto del miocardio ischemico/congestizio negli ultimi 3 mesi, aritmia non trattabile, NYHA di classe III and IV), patologia epatica grave con bilirubina sierica >3 mg/dl e/o ALT >3 x ULN (a meno che non attribuibile a LAL/LL), deficit della funzione renale con creatinina sierica >2 mg/dl (a meno che non attribuibile a LAL/LL), e un disordine neuropsichiatrico grave che privi il paziente della capacità di capire e firmare il consenso informato o di gestire il trattamento programmato. N.B. per i test di alterazione della funzionalità renale ed epatica, i criteri di eleggibilità possono essere rivalutati a ore dopo l attivazione degli adeguati trattamenti di supporto. 4. Presenza di infezioni gravi, attive, non controllate. 5. Sierologia di preesistente positività all HIV (es.: già nota prima dell arruolamento). Se la positività è rilevata dopo l arruolamento, il paziente esce di protocollo. 6. Storia di cancro che non sia in fase di remissione a seguito di chirurgia e/o radioterapia e/o chemioterapia con aspettativa di vita inferiore a un anno. 7. Gravidanza dichiarata dalla paziente stessa, a meno che d accordo con la paziente non sia presa la decisione di indurre l aborto terapeutico al fine di proseguire con la terapia per la LAL. Un test di gravidanza è effettuato alla diagnosi ma non preclude l arruolamento nello studio. Ai pazienti fertili sarà data comunicazione di adottare metodi contraccettivi durante il trattamento. Trattamento: Terapia aggiornata di induzione/consolidamento basata sulla Peg-ASP e orientata alla stratificazione Comprendente Peg-ASP durante la terapia di induzione/consolidamento (cicli 1, 2 e 5, 6), elementi sottogruppo-specifici post-induzione per i precursori della LLA di tipo B (3 infusioni mirate di metotressato 2500 mg/m 2 ); per i precursori della LLA di tipo T (3 infusioni mirate di metotressato 5000 mg/m 2 ); per età > di 55 anni (metotressato ridotto a 1500 mg/m 2 ); e irradiazione mediastinica guidata tramite Tomografia Computerizzata mediante emissione di positroni CT-PET (T-LL). I pazienti non in RC dopo il ciclo 2 escono dallo studio. Per la valutazione della RC il midollo osseo è controllato nei giorni 28 e/o 56. I cicli di induzione/consolidamento sono somministrati ad intervalli di 28 (ciclo 1-2) e 21 giorni (ciclo 2-8). Terapia di induzione/early consolidation Ciclo 1: prednisone 20 mg/m 2 /bd PO (per os) dai giorni -5 a -1, ciclofosfamide 300 mg/m 2 /die IV (endovena) dai giorni -3 a -1 (pre-induzione); Idarubicina 12 mg/m 2 /die IV ai giorni 1 e 2; Vincristina 1.4 mg/m 2 /die (max. 2 mg) ai giorni 1, 8, 15 e 22, Peg-Asparaginasi IU/m 2 IV al giorno 10 (max IU); Desametasone 5 mg/m 2 /bd IV ai giorni 1-5, 15-19, G-CSF 5 mcg/kg/die SC (sottocute) dal giorno 5. Ciclo 2: idarubicina 12 mg/m 2 /die IV al giorno 1, ciclofosfamide 1000 mg/m 2 /die IV al giorno 1, Desametasone 5 mg/m 2 /bd IV/PO ai giorni 1-5, citarabina 75 mg/m 2 /die IV/SC ai giorni 2-5; Peg- Asparaginasi IU/m 2 IV al giorno 8 (max IU); 6-mercaptopurina 60 mg/ m 2 /d PO ai giorni 1 Versione finale n 2.0 5/8

6 10, G-CSF 5 mcg/kg/die SC dal giorno 8 fino alla risoluzione della neutropenia assoluta <1 x10 9 /L. Ciclo 3: metotressato 2500/5000 (fenotipo B/T) g/m 2 /d IV al giorno 1 (infusione di 24 ore, recupero di acido folinico); citarabina 2000 mg/m 2 /bd IV ai giorni 3 e 4; G-CSF 5 mcg/kg/die SC dal giorno 8 (raccolta/crioconservazione delle cellule staminali ematiche al ciclo 3). Ciclo 4: idarubicina 12 mg/m 2 /die IV al giorno 1, ciclofosfamide 1000 mg/m 2 / IV al giorno 1, Vincristina 1.4 mg/m 2 /die (max. 2 mg) IV ai giorni 1 e 8; Desametasone 5 mg/m 2 /bd IV/PO ai giorni 1-5; citarabina 75 mg/m 2 /die IV/SC ai giorni 2-5; 6-mercaptopurina 60 mg/ m 2 /d PO ai giorni 1 10; G-CSF 5 mcg/kg/die SC dal giorno 8 fino alla risoluzione della neutropenia assoluta <1 x10 9 /L. Ciclo 5: metotressato 2500/5000 (fenotipo B/T) g/m 2 /d IV al giorno 1 (infusione di 24 ore, recupero di acido folinico); Peg-Asparaginasi IU/m 2 IV al giorno 3; (max IU); 6-mercaptopurina 25 mg/m 2 /die PO nei giorni Ciclo 6: idarubicina 12 mg/m2/die IV al giorno 1; ciclofosfamide 1000 mg/m2 IV al giorno 1; vincristina 1.4 mg/m2/die (max. 2 mg) IV ai giorni 1 e 8; desametasone 5 mg/m 2 /bd IV/PO nei giorni 1-5; citarabina 75 mg/m 2 /d IV/SC nei giorni 2-5; Peg-Asparaginasi 2000 IU/m 2 IV al giorno 8 (max IU); 6-mercaptopurina 60 mg/m 2 /d PO nei giorni 1-10; G-CSF 5 mcg/kg/die SC dal giorno 8 fino alla risoluzione della neutropenia assoluta <1 x10 9 /L. Ciclo 7: metotressato 2500/5000 (fenotipo B/T) mg/m2/d IV al giorno 1 (infusione di 24 ore, recupero di acido folinico); citarabina 2000 mg/m2/bd IV nei giorni 3 e 4; G-CSF 5 mcg/kg/die SC dal giorno 8 (raccolta/crioconservazione delle cellule staminali ematiche al ciclo 3). Ciclo 8: idarubicina 10 mg/m 2 /die IV ai giorni 1 e 8, Vincristina 1.4 mg/m 2 /die (max. 2 mg) ai giorni 1 e 8; ciclofosfamide 300 mg/m 2 /die IV ai giorni 1-3, Desametasone 5 mg/m 2 /bd IV/PO ai giorni 1-5, prednisone 20 mg/m 2 /bd PO ai giorni 8-12; G-CSF 5 mcg/kg/die SC dalla neutropenia <0.5 x10 9 /L fino alla sua risoluzione. Profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) TTI (tripla terapia intratecale) con metotressato 12.5 mg, citarabina 50 mg, desametasone 4 mg ai: giorni 1 e 15 dei cicli 1, 2 e 8 dell induzione/consolidamento; giorno 1 dei cicli 4 e 6 di consolidamento; giorno 1 dei cicli 2, 3, 4 e 5 di mantenimento (totale n. 12). Pazienti con coinvolgimento del SNC al momento della diagnosi: TTI con metotressato 15 mg, citarabina 75 mg, desametasone 4 mg bi-settimanale fino alla risoluzione della sintomatologia a carico del SNC, seguito da una somministrazione a settimana x2 settimane ed una al mese x12 mesi (eccetto che durante i cicli di consolidamento 3, 5 e 7). Riduzione di dosaggio per soggetti con età superiore a 55 anni: Cicli 1, 2, 4, 6: idarubicina 9 mg/m 2. Ciclo 8: idarubicina 7.5 mg/m 2. Cicli 1, 8: ciclofosfamide 200 mg/m 2. Cicli 3, 5, 7: metotressato 1.5 g/m 2. Versione finale n 2.0 6/8

7 Cicli 1, 2, 5, 6: Peg-Asparaginasi 1000 IU/m 2. Modificazioni per Linfoma Linfoblastico (LL) Linfoma linfoblastico a cellule T: terapia radiante (30 Gy) per le lesioni residue mediastiniche (>2 cm) positive alla CT-PET- dopo il ciclo 3. Terapia orientata in base al rischio o alla malattia minima residua (MMR) Malattia minima residua negativa o rischio standard e Malattia minima residua sconosciuta: Mantenimento (24 cicli ciascuno di 4 settimane) Cicli 1, 3, 5, 7, 9, 11: ciclofosfamide 100 mg/m 2 /die PO ai giorni 1-4; 6-mercaptopurina 75 mg/m 2 /d PO ai giorni 8-28; metotressato 15 mg/m 2 /die PO/IM (intramuscolare) ai giorni 8, 15 e 22. Cicli 2, 4, 6, 8, 10, 12: vincristina 1 mg/m 2 IV al giorno 1; prednisone 40 mg/m 2 /d PO ai giorni 1-5; 6-mercaptopurina 75 mg/m 2 /d PO ai giorni 8-28; metotressato 15 mg/m 2 /d PO/IM ai giorni 8, 15 e 22. Cicli 13-24: 6-mercaptopurina 75 mg/m 2 /die PO ai giorni 1-28; metotressato 15 mg/m 2 /die PO/IM ai giorni 1, 8, 15 e 22. Malattia minima residua positiva o rischio elevato e Malattia minima residua sconosciuta o rischio molto elevato: trapianto di cellule staminali Prima opzione (trapianto allogenico di cellule staminali) Trapianto allogenico di cellule staminali da donatore familiare, donatore non correlato o da sangue cordonale. Procedure di trapianto di cellule staminali secondo le linee guida o i protocolli locali. Il momento in cui effettuare il trapianto di cellule staminali è stabilito in base alla classe di rischio (precoce per la classe a rischio molto alto) e i risultati sugli studi della malattia minima residua. (positiva al tempo 2: precoce; altro: alla fine del consolidamento, con mantenimento ad interim). Seconda opzione (trapianto di cellule staminali autologo più mantenimento) Trapianto di cellule staminali autologo: seconda scelta qualora il trapianto di cellule staminali allogenico non sia possibile, con melfalan 100 mg/m 2 /die IV ai giorni 1 e 2, più autologo non depurato da cellule ematiche CD34+ (2-6x10 6 /kg) al giorno 4, e G-CSF. Mantenimento: Cicli 1, 3, 5, 7, 9, 11: ciclofosfamide 100 mg/m 2 /die PO ai giorni 1-4; 6- mercaptopurina 75 mg/m 2 /d PO ai giorni 8-28; metotressato 15 mg/m 2 /d PO/IM ai giorni 8, 15 e 22. Terza opzione (trapianto di cellule staminali non possibile): Mantenimento (24 cicli della durata di 4-settimane ciascuno come nel caso della malattia minima residua rischio standard o non conosciuta). Aspetti statistici: Questo studio è progettato per valutare la percentuale di Disease-Free Survival (DFS) a due anni assumendo che la DFS a 2 anni è del 45% (P0) (precedente esperienza GIMEMA-NILG). Il numero di pazienti richiesto per valutare un incremento della DFS dal 45% (P0) al 55 % (P1), con = 0.05 e Versione finale n 2.0 7/8

8 potenza (1- ) = 0.80 è 153. Considerando che approssimativamente l 85% di pazienti osservati raggiungerà la remissione completa dopo l induzione e tenendo conto di una perdita attesa del 10% di pazienti principalmente dovuta a ineleggibilità o rifiuto di partecipare allo studio, il numero totale di pazienti da arruolare sarà di 204. Durata dello studio: Inizio ad Aprile 2014; 2 anni (o più se necessario), per l arruolamento (204 pazienti) e 2 anni e mezzo per la terapia di trattamento (175 giorni di induzione, consolidamento e terapia di reinduzione più 2 anni di mantenimento). Versione finale n 2.0 8/8