SCAMBI tra due coppie di cromosomi NON omologhi

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1 TRASLOCAZIONI RECIPROCHE SCAMBI tra due coppie di cromosomi NON omologhi La traslocazione tra i cromosomi X e 21 può interrompere la sequenza del gene DMD e causare la manifestazione della DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE in donne eterozigoti t(x;21) Inattivazione selettiva dell X intatto

2 TRASLOCAZIONI RECIPROCHE Chromosome painting con sonde fluorescenti per due cromosomi una marcata in rosa e l altra marcata in azzurro Si vedono le porzioni traslocate che ibridano con le rispettive sonde

3 TRASLOCAZIONI RECIPROCHE L appaiamento dei cromosomi omologhi alla meiosi produce delle configurazioni a croce (quadrivalenti) I centromeri omologhi si disgiungono rispettivamente N 1 e T 1 della coppia 1 N 2 e T 2 della coppia 2 ma possono migrare in due modalità alternative segregazione adiacente segregazione alternata La conseguenza è la formazione di trisomie e monosomie parziali (semisterilità)

4 TRASLOCAZIONI RECIPROCHE La traslocazione reciproca bilanciata t(5,11)(p15;q23) trovata nel genitore non affetto Il figlio risultava affetto dalla sindrome del cri du chat (5p del) e dalla sindrome associata a duplicazione del cromosoma 11 (11q dupl) segregazione adiacente monosomia parziale 5 e trisomia parziale 11

5 TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA E un particolare tipo di traslocazione reciproca bilanciata che consiste nella fusione tra bracci lunghi di due cromosomi acrocentrici Formazione di due metacentrici uno grande ed uno piccolo che spesso vien perso per cui diventa una traslocazione SBILANCIATA Il cromosoma traslocato può essere trasmesso alle generazioni successive anche da portatori non affetti

6 TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA Il 5% dei casi di sindrome di DOWN non deriva da trisomia del cromosoma 21 ma da traslocazione tra il cromosoma 21 ed il 15 o il 14

7 Sindrome di Down da traslocazione In questi casi la sindrome di Down è ricorrente nell ambito della famiglia Selezione gametica e post-zigotica Il rischio di figli affetti dalla sindrome di Down è 13% per la madre portatrice e 3% per il padre portatore

8 TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA presenta alcune caratteristiche eccesso di portatori predominanza di t(13,14) e t(14,21) riduzione di fertilità ridotta segregazione adiacente nella madre

9 Alterazioni della struttura dei cromosomi Particolari tipi di RIARRANGIAMENTI possono essere anche trasmessi alle generazioni successive CROMOSOMI AD ANELLO instabili alla mitosi - mosaicismo ISOCROMOSOMI due bracci uguali portaa monosomia o trisomia parziale i(xq) sindrome di TURNER attenuata i(21q) sindrome di DOWN DICENTRICI soppressione funzionale di un centromero Questi riarrangiamenti creano problemi alla meiosi

10 Perdita dei prodotti del concepimento 78% dei concepimenti va perduta prima dell accertamento della gravidanza (stima) 25% prima dell impianto 30% subito dopo l impianto dopo l accertamento della gravidanza (dati più affidabili) 15% tra la 6 a e la 28 a settimana di gestazione 1-2% nel periodo perinatale

11 La gametogenesi femminile Le anomalie cromosomiche sono meno frequenti nei gameti maschili che nei gameti femminili Oogenesi Le divisioni degli oogoni sono completate prima della nascita e gli oociti alla fine del quinto mese di gestazione sono circa 7 milioni nascita maturità sessuale I divisione meiotica espulsione del I globulo polare II divisione meiotica espulsione del II globulo polare oocita oogonio fecondazione in tutto22 divisioni cellulari fusione dei pronuclei zigote

12 La gametogenesi maschile Le mutazioni puntiformi sono più frequenti nei gameti maschili che nei gameti femminili Spermatogenesi Le divisioni degli spermatogoni continuano dalla nascita alla pubertà e poi per tutta la vita adulta in totale 30 divisioni cellulari= 10 9 cellule ogni 16 giorni= 23 divisioni cellulari all anno Dallo spermatogonio fino allo spermatozoo maturo 5 divisioni mitotiche + due divisioni meiotiche In tutto numero di divisioni cellulari=30+23(età -15)+5=380 (30 anni)

13 La gametogenesi maschile spermatogonio primario dalla nascita alla pubertà 30 divisioni cellulari spermatogoni Ad spermatogoni Ap spermatogoni B I divisione meiotica II divisione meiotica per ogni spermatogonio Ad dopo la pubertà 23 cicli di divisioni cellulari all anno spermatidi spermatozoi spermatociti primari spermatociti secondari da spermatogonio Ad a spermatozoo maturo 5 cicli di divisioni mitotiche + due meiotiche

14 Stima delle anomalie cromosomiche % anomalie cromosomiche Spermatozoi 10 Oociti 30 Zigoti 40 Embrioni preimpianto 23 Selezione post-zigotica

15 Selezione post-zigotica Negli aborti clinicamente riconosciuti e nei morti perinatali % anomalie cromosomiche Settimane di gestazione >28-nascita 11.1 Totale 50%

16 Stima delle anomalie cromosomiche Anomalie cromosomiche nei nati vivi per 1000 Numeriche autosomiche 1.45 Strutturali eterosomiche 2.2 bilanciate 1.95 sbilanciate 0.6 Totale 6.2

17 Stima delle anomalie cromosomiche Soggetti con % Anomalie cromosomiche Malformazioni 4-8 Anomalie cardiache Ritardo mentale Poliabortività 4-10 Sterilità maschile 5-15 Amenorrea primaria 10

18 Incidenza dei diversi tipi di anomalie cromosomiche Su gravidanze aborti nati vivi Trisomia Trisomia Trisomia Altre trisomie autosomiche Trisomie cromosomi sessuali Monosomia X Traslocazioni Bilanciate Sbilanciate Poliploidie Altre (inclusi mosaici) (50%) 550 (0,6%) Per confronto i disordini genetici dovuti a mutazioni geniche hanno un incidenza dell 1,2% nei nati vivi

19 Il carico di mutazioni cromosomiche concepimenti nati vivi aborti bambini morti perinatali anomalie cromosomiche anomalie cromosomiche

20 Selezione gametica Gametogenesi maschile alto tasso di divisione cellulare alto tasso di mutazione forte selezione gametica Gametogenesi femminile basso tasso di divisione cellulare arresto in profase meiotica dalla 5 a settimana di gestazione fino alla maturità sessuale alto tasso di alterazioni cromosomiche scarsa selezione gametica