LA COSTRUZIONE DEL PEDIGREE NELLA GENETICA UMANA

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1 LA COSTRUZIONE DEL PEDIGREE NELLA GENETICA UMANA Un metodo di base di analisi genetica negli esseri umani è la costruzione di una storia familiare per seguire la trasmissione ereditaria di un carattere. COSTRUZIONE DEL PEDIGREE Dal pedigree la trasmissione ereditaria di un carattere può essere seguita per numerose generazioni. Usando i principi di Mendel l informazione del pedigree può essere analizzata per determinare se il carattere ha una modalità di trasmissione dominante, recessiva, se il gene in esame è localizzato su un cromosoma autosomico o sessuale.

2 Il metodo di base nell analisi genetica negli esseri umani è l osservazione e non l analisi sperimentale e comporta la ricostruzione di eventi già accaduti piuttosto che la progettazione di esperimenti per testare direttamente un ipotesi.

3 Una volta che un pedigree è stato costruito, ne vengono analizzate le informazioni per determinare come il carattere venga trasmesso. Le modalità di trasmissione possono essere di vario tipo.

4 CARATTERI AUTOSOMICI RECESSIVI Con l analisi del pedigree possono essere individuate numerose caratteristiche di caratteri autosomici recessivi: tutti i figli di due genitori affetti (omozigoti) sono affetti il rischio che due individui eterozigoti abbiano un figlio affetto è del 25% il carattere autosomico si esprime sia nei maschi che nelle femmine e più o meno nella stessa proporzione. Entrambi i genitori trasmettono il carattere. sovente può essere trasmesso per una serie di generazioni senza che faccia la sua comparsa nel pedigree

5 Es. fibrosi cistica, anemia falciforme e morbo di Tay-Sachs localizzato sul cromosoma 7 codifica per una proteina definita regolatore di conduttanza transmembrana (CFTR)

6 CARATTERI AUTOSOMICI DOMINANTI I caratteri dominanti seguono una modalità di trasmissione particolare: ogni individuo colpito dovrebbe avere almeno un genitore affetto questi caratteri non saltano una generazione due individui colpiti potrebbero avere figli sani

7 dal momento che la maggior parte degli individui colpiti è eterozigote e si accoppia con individui non affetti (omozigoti recessivi) c è il 50% delle possibilità di trasmettere il carattere a ogni figlio maschi e femmine vengono colpiti più o meno nelle stesso proporzioni negli individui omozigoti dominanti, il fenotipo è spesso più grave che il fenotipo eterozigote Es. la Sindrome di Marfan: 60% dei casi mutazione del gene per la fibrillina 1 (cromosoma 15) che codifica per un micro-filamento importante costituente del tessuto elastico.

8 LA TRASMISSIONE EREDITARIA LEGATA AL SESSO La maggior parte dei geni rappresentati sul cromosoma X non sono rappresentati su quello Y e quindi non sono omologhi. L appaiamento è possibile perché possiedono limitate zone di omologia, le regioni pseudoautosomiche.

9 Un maschio non può essere eterozigote per geni presenti sul cromosoma X. EMIZIGOTE: geni presenti in una sola dose sul cromosoma X dei maschi. Nei maschi i caratteri recessivi presenti sul cromosoma X si esprimono sempre. Il maschio trasmette un carattere legato a X a tutte le figlie femmine.

10 Modalità di trasmissione: CARATTERI RECESSIVI LEGATI A X sono affetti i maschi emizigoti e le femmine omozigote l espressione fenotipica è molto più comune nei maschi che nelle femmine i maschi ereditano il loro allele mutante dalle loro madri e lo trasmettono alle loro figlie, ma non ai figli maschi le figlie di maschi affetti sono di solito eterozigoti e quindi non vengono colpite; i figli maschi delle femmine eterozigoti hanno il 50% delle probabilità di ricevere il gene recessivo

11 Es. distrofia muscolare, daltonismo ed emofilia

12 CARATTERI DOMINANTI LEGATI A X Hanno una particolare modalità di trasmissione con tre caratteristiche: maschi affetti generano solo figlie femmine affette e nessun maschio affetto di media le femmine sono colpite il doppio da queste patologie una femmina eterozigote affetta trasmetterà il carattere a metà dei suoi figli e maschi e femmine ne saranno ugualmente affetti Es. ipofosfatemia o rachitismo familiare resistente alla vitamina D.

13 EREDITARIETA LEGATA A Y caratteri presenti solo nei maschi e trasmessi direttamente da padre a figlio. ogni carattere legato a Y si esprime poco più di 30 caratteri sono stati identificati (SRY necessaria per la determinazione sessuale primaria)

14 Le interazioni tra sesso ed eredità I caratteri influenzati dal sesso sono determinati da geni autosomici, ma sono espressi in maniera differente nei maschi e nelle femmine. Es: la calvizie

15 Eredità citoplasmatica Differisce: -nello zigote tutti gli organelli citoplasmatici derivano solo dall uovo -i caratteri mostrano frequentemente un ampia variazione fenotipica Sono state identificate una serie di malattie umane (rare) che mostrano eredità citoplasmatica. Es: neuropatia ottica ereditaria di Leber

16 Studi sui gemelli E possibile utilizzare il confronto tra i gemelli dizigotici e monozigotici per stimare l importanza di fattori genetici e ambientali per produrre differenze per una determinata caratteristica. Concordanti: se entrambi i gemelli di una coppia presentano uno specifico tratto Discordanti: se solo uno dei due lo manifesta

17 Obesità:una condizione chiaramente familiare (entrambi i genitori obesi 80% dei figli sarà obeso). Isolato in topo un gene che provoca una forma ereditaria di obesità. Codifica per una proteina leptina prodotta dal tessuto adiposo che diminuisce l appetito influenzando l ipotalamo.

18 Studi sulle adozioni Questo approccio è uno dei più efficaci per discriminare tra gli effetti dei geni e dell ambiente. Le persone adottate non hanno in comune con i genitori che li riconoscono come figli propri più geni di quanto non ne condividano due persone scelte a caso. Tuttavia condividono lo stesso ambiente.

19 MUTAZIONI Senza meccanismi che creano variabilità genetica una specie non avrebbe possibilità di adattarsi ai cambiamenti delle condizioni ambientali e sarebbe destinata all estinzione. Molteplici meccanismi: la ricombinazione, la riproduzione sessuale e l assortimento dei cromosomi nei gameti. La MUTAZIONE è definita come qualsiasi cambiamento raro, casuale ed ereditabile del DNA ed è fonte primaria di variabilità. MUTAZIONI GENOMICHE: riguardano il numero dei cromosomi MUTAZIONI CROMOSOMICHE: riguardano la struttura dei cromosomi MUTAZIONI GENICHE: riguardano un singolo gene

20 La mutazione può avvenire in qualsiasi tipo di cellula mutazione GERMINALE mutazione SOMATICA MOSAICI GENETICI: individui che presentano due o più tipi cellulari geneticamente distinti derivati da un unico zigote.

21 MUTAZIONI GENOMICHE POLIPLOIDIA: un cambiamento del numero normale dell intero assetto dei cromosomi di una cellula. Nell uomo la poliploidia generalmente non è compatibile con lo sviluppo del feto e sono riscontrabili frequentemente in aborti spontanei.

22 Si origina: Errori della meiosi durante la formazione dei gameti. Può verificarsi una mancata separazione degli omologhi durante la I divisione meiotica oppure la migrazione di tutti i cromosomi monocromatidici della II divisione meiotica verso lo stesso polo. Eventi anomali durante la fecondazione. Dispermia, simultanea fecondazione di una cellula uovo da parte di due spermatozoi. Errori nelle mitosi successive alla fecondazione. Mancata citochinesi alla fine della prima divisione mitotica.

23 TRIPLOIDIA: nell uomo è la forma di poliploidia più comune riscontrabile nel 15-18% degli aborti spontanei. Il 75% dei casi di triploidia presenta due assetti cromosomici paterni. 1 su nascono vivi, ma muoiono entro il mese di vita. Il fenotipo presenta numerose anomalie. TETRAPOLIDIA: presente in circa il 5% degli aborti spontanei, rara nei nati vivi. Probabilmente si origina da una mancata citochinesi alla fine della prima divisione mitotica dopo la fecondazione.

24 ANEUPLOIDIA: aggiunta o perdita di singoli cromosomi rispetto al normale assetto diploide di 46. Vari meccanismi il più importante: NON-DISGIUNZIONE, separazione scorretta dei due omologhi di ogni coppia durante la I divisione o quella dei cromatidi fratelli durante la meiosi II.

25 Questo tipo di anomalia è molto rilevante nella patologia cromosomica umana, in quanto si riscontra con frequenze anche elevate. Le più frequenti sono le TRISOMIE (tre cromosomi) e le MONOSOMIE (assenza di un cromosoma). Nell uomo le aneuploidie autosomiche sono compatibili con la sopravvivenza postnatale Le monosomie degli autosomi non sono compatibili con la vita. Un aumento di dose genica ha effetti fenotipici meno gravi rispetto a una diminuzione di dose. In entrambi i casi hanno caratteristiche fenotipiche distinte. Tendono a somigliare tra loro più di quanto non somiglino ai fratelli e sorelle naturali.

26 Sindrome di Down primaria (trisomia 21): una delle più frequenti anomalie cromosomiche dell uomo (1 su 900). Testa grande e piatta posteriormente, lingua spesso solcata e sporgente dalla bocca semiaperta. La crescita fisica e lo sviluppo mentale e comportamentale sono ritardati. Il 40% presenta difetti congeniti al cuore. Le cure mediche hanno notevolmente aumentato la soppravvivenza. Gli individui affetti possono arrivare all età adulta.

27 Sindrome di Edwards (trisomia 18): frequenza 1 su Piccoli alla nascita, crescono molto lentamente e sono ritardati mentali. Per ragioni sconosciute l 80% di tutti gli individui affetti che giungono alla nascita sono femmine. Presenti malformazioni cardiache e le insufficienze cardio-respiratorie sono la principale causa di morte. Sopravvivenza media 2-4 mesi.

28 Sindrome di Patau (trisomia 13): 1 su nati. La metà dei bambini muore entro il primo mese di vita e il 95% entro i primi tre mesi. Sono caratterizzati da malformazioni facciali e oculari, da dita extranumerarie e da piedi con talloni sporgenti. Sono frequenti malformazioni del cervello e del sistema nervoso e difetti cardiaci. Trisomia 8: da 1 su a 1 su nati. Caratterizzati da ritardo mentale dita delle mani e dei piedi contratte, bassa attaccatura e malformazione delle orecchie e fronte prominente. Molti di coloro che ne sono affetti presentano una aspettativa di vita normale

29 ANEUPLOIDIA DEI CROMOSOMI SESSUALI Più comune di quella autosomica. La monosomia del cromosoma X (45X) è compatibile con la vita. La monosomia del cromosoma Y (45Y) è sempre letale. Sindrome XYY Sindrome di Turner (45X) Sindrome di Klinefelter (47XXY) Sindrome della trisomia X

30 Sindrome di Turner (45X) frequenza 1 su Non vanno incontro alla pubertà e le loro caratteristiche secondarie femminili rimangono immature. Bassa statura, un torace relativamente ampio. Il livello di intelligenza risulta di solito normale e la maggior parte sono sterili.

31 Sindrome di Klinefelter (47XXY) circa 1 su Gli individui sebbene siano maschi presentano caratteri sessuali secondari femminili. Sono spesso più alti del normale e sterili. La maggior parte è dotata di intelligenza che rientra nella norma.

32 sindrome della trisomia X Non manifestano caratteristiche particolari; se non una tendenza ad essere alte e magre. Molte evidenziano un ciclo mestruale normale e sono fertili. La maggior parte è di intelligenza normale. Più rare sono le donne che contengono 4 o 5 cromosomi X.

33 Per quanto riguarda le aneuploidie dei cromosomi sessuali: Il cromosoma X contiene informazioni essenziali per entrambi i sessi e almeno una singola copia del cromosoma X è essenziale per la sopravvivenza. Il gene per la determinazione del sesso maschile è localizzato sul cromosoma Y. I geni che influenzano la fertilità sono situati sui cromosomi X e Y. Una femmina ha bisogno di due copie per essere fertile. La presenza di cromosomi X in extracopia può interferire con il processo di sviluppo dando luogo a problemi sia fisici che mentali. Con l aumentare del numero dei cromosomi sessuali aumenta la gravità della sintomatologia.

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