Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico )

Transcript

1 Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico ) Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

2 FARMACI DEL METABOLISMO LIPOPROTEICO usati nella terapia delle iperlipidemie condizioni patologiche caratterizzate da da un un aumento dei dei livelli plasmatici di di colesterolo e lipoproteine responsabili di ATEROSCLEROSI MALATTIE CORONARICHE FENOMENI TROMBOTICI INFARTO MIOCARDICO

3 Inibitori dell Idrossi-metil-glutaril-Coenzima A reduttasi Nuova classe di farmaci efficace nella riduzione del colesterolo totale e delle LDL 1 generation Fermentation and Semi-synthetic 2 generation Synthetic racemate (fluvastatin) 3 generation cerivastatin Potenti inibitori competitivi dell HMG CoA reduttasi, enzima che controlla la velocità di sintesi del colesterolo Mevastatina e Lovastatina isolati da colture di Penicillium e Aspergillus Gli altri farmaci derivano dalla modificazione chimica di questi composti

4 Mevalonate pathway Le Statine bloccano la conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA a mevalonato permettendo una ridotta sintesi del colesterolo ma anche la riduzione della prenilazione di proteine, quali le piccole proteine leganti il GTP.

5 Principali effetti pleiotropici funzione endoteliale enos ; t-pa funzione linfocitaria attivazione e proliferazione STATINE cellule muscolari lisce migrazione e proliferazione funzione macrofagica metalloproteasi accumulo esteri del colesterolo funzione piastrinica adesione - aggregazione ossidazione LDL

6 Conversione dell HMG CoA in mevalonato nella biosintesi del colesterolo HMG CoA Mevalonate Le statine inducono inibizione competitiva, reversibile Es. Lovastatina e Simvastatina vengono somministrati come profarmaci (forma lattonica). Nel fegato avviene l apertura dell anello lattonico e l attivazione La Pravastatina viene somministrata come acido e non ha bisogno di attivazione

7 La sintesi del colesterolo avviene prevalentemente nel fegato. LDL HMG CoA Ac. mevalonico COLESTEROLO Gli epatociti esprimono i recettori per le LDL responsabili dell uptake delle LDL dal plasma

8 LDL LDL LDL HMG CoA Reduttasi HMG CoA STATINE Ac. mevalonico COLESTEROLO Per compensare l effetto inibitorio del farmaco viene aumentata la sintesi e ridotta la degradazione di HMG CoA reduttasi Un sistema di regolazione (rimozione della soppressione mediata dagli steroli) induce aumento della sintesi dei recettori per le LDL

9 STATINE Picco massimo plasmatico dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale Assorbimento 30% di una singola dose Metabolismo epatico, i metaboliti si accumulano nel plasma Preparazioni, posologia, usi terapeutici Lovastatina (Mevacor) disponibile in compresse da 20 e 40 mg (max 80 mg) Simvastatina (Sinvacor) disponibile in compresse da 10 e 20 mg Pravastatina (Pravaselect) disponibile in compresse da 10 e 40 mg Fluvastatina disponibile in compresse da 20 e 40 mg (max 80 mg) indicate in pazienti con ipercolesterolemia (valori > mg/dl) (valori > 200 mg/dl in soggetti ad alto rischio per malattie coronariche) e nelle ipercolesterolemie secondarie associate a diabete mellito controindicate in gravidanza

10 Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerosic Lesions Two Years Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance Roberto Corti, MD; Valentin Fuster, MD, PhD; Zahi A. Fayad, PhD; Stephen G. Worthley, MD, PhD; Gerard Helft, MD, PhD; Donald Smith, MD; Jesse Weinberger, MD; Jolanda Wentzel, PhD; Gabor Mizsei, MS; Michele Mercuri, MD; Juan J. Badimon, PhD Circulation (2002) vol. 106 pp: Imaging

11 STATINE Effetti indesiderati e interazioni con altri farmaci Lovastatina e congeneri sono generalmente ben tollerati l insorgenza di effetti tossici induce alla sospensione della terapia sintomi gastrointestinali, cefalea, eruzioni cutanee (2%) aumento delle transaminasi sieriche (l interruzione della terapia è seguita da un ritorno alla normalità) (2%) miopatia seguita da aumento della creatina fosfochinasi (11%), ma la frequenza aumenta con la somministrazione contemporanea di farmaci immunosoppressori (Ciclosporina) o altri farmaci ipolipemizzanti (Fibrati)

12 Circulation, 2004 Possibili meccanismi di tossicità muscolare da statine

13

14 THE LANCET Vol 358 October 27, 2001 J. Farmer Learning from the cerivastatin experience Statins have revolutionised the management of lipid disorders. They lower lipid concentrations and seem to be safe. However, cerivastatin was withdrawn from the market in August this year because of its adverse effects on the muscle. Statin-associated myotoxicity ranges from a mild non-specific myalgia to myositis with raised concentrations of creatine kinase. Myositis can progress to the rare but life-threatening syndrome of acute rhadomyolysis, which can lead to irreversible renal failure. The precise mechanism underlying statin-induced myotoxicity has not been delineated, although intrinsic pharmacological properties and interactions with other drugs have been implicated.

15

16 FIBRATI Clofibrato Usato prima della scoperta delle statine per il trattamento delle ipertrigliceridemie e ipercolesterolemie Negli anni il suo uso si è ridotto per la sua inefficacia come ipocolesterolemico e per gli effetti indesiderati a lungo termine che provoca

17 Struttura chimica di alcuni fibrati Il clofibrato, estere etilico dell acido p-cloro fenossi isobutirrico, è il capostipite dei fibrati Gli altri (Gemfibrozil, Fenofibrato) sono più potenti e possono essere utilizzati a dosi più basse (meno tossici?)

18 Effetti dei fibrati sulle lipoproteine plasmatiche Clofibrato Riduce i trigliceridi plasmatici (concentrazione VLDL) entro 2-5 giorni dall inizio della terapia Lieve riduzione LDL Non ha effetto su chilomicroni e HDL Gemfibrozil Riduce i trigliceridi plasmatici (40-50%) Effetto max entro 3-4 settimane dall inizio della terapia Aumenta HDL-Colesterolo (10-20%) Poco efficace su LDL Fenofibrato, Ciprofibrato, Bezafibrato Riducono la concentrazione plasmatica di trigliceridi, LDL-colesterolo, e inducono aumento di HDL-Colesterolo

19 Fibrati: meccanismo d azione aumento dell attività della LIPOPROTEINA LIPASI, che promuove il catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi (VLDL) tramite attivazione di recettori nucleari PPARα (fegato, muscolo) e PPARγ (muscolo, tessuto adiposo) che modulano anche la produzione di altri geni responsabili della regolazione del metabolismo lipidico e che migliorano la funzionalità della parete arteriosa

20 Fibrati: assorbimento ed eliminazione Gli esteri dell acido clofibrico si assorbono rapidamente e completamente nel tratto gastrointestinale (specie se somministrati insieme ad un pasto) L idrolisi dell estere in acido fibrico attivo (responsabile dell effetto farmacologico) avviene contemporaneamente all assorbimento L acido fibrico attivo raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro diverse ore dalla somministrazione orale Gli acidi attivi si legano alle proteine plasmatiche e vanno incontro a circolazione enteroepatica L escrezione avviene attraverso il rene

21 Preparazioni, posologia e usi terapeutici Clofibrato Disponibile in capsule (Atromid, Atromidin) Somministrato per via orale (2 g al giorno) Uso terapeutico: ipertrigliceridemia, elevate concentrazioni plasmatiche di VLDL e IDL (iperlipoproteinemia familiare di tipo III) Utilità limitata in pazienti con ipercolesterolemia familiare o poligenica Gemfibrozil Compresse (Lopid) Dosaggio consigliato 1.2 g al giorno (suddiviso in 2 dosi) Indicato nelle ipertrigliceridemie associate o meno con ipercolesterolemia La capacità di aumentare l HDL-colesterolo può renderlo utile in pazienti con ipercolesterolemia lieve (aventi basse concentrazioni di HDL) Fenofibrato Profarmaco. Dose: 100 mg per via orale dopo il pasto (per ridurre l irritazione gastrica). Stesse indicazioni del gemfibrozil. Bezafibrato Dose: 200 mg per 2-3 volte al giorno. Induce riduzione della glicemia (indicato in soggetti diabetici)

22 Effetti indesiderati ed interazione con altri farmaci Possono occasionalmente produrre effetti collaterali dannosi: Sofferenza gastrointestinale (dolore addominale, nausea, diarrea) Eruzioni cutanee, alopecia, visione offuscata, aumento ponderale, impotenza, leucopenia, anemia Aritmie atriali e ventricolari (solo con il clofibrato) Potenziamento degli effetti degli anticoagulanti orali (clofibrato) Miosite caratterizzata da crampi muscolari, mialgia, fragilità e rigidità delle articolazioni e debolezza. Si osserva aumento della CREATINA FOSFOCHINASI nel plasma Danno epatico con aumento delle transaminasi nel siero Calcoli biliari in seguito ad aumento della secrezione epatica di colesterolo e diminuzione della trasformazione di colesterolo in acidi biliari Aumento frequenza tumori Controindicati in pazienti affetti da alterata funzionalità epatica e renale, in gravidanza, e in pazienti che assumono statine

23 RESINE SEQUESTRANTI ACIDI BILIARI Riducono le concentrazioni plasmatiche di LDL-colesterolo Non vengono assorbite dal tubo gastroenterico dunque sono farmaci sicuri Sostanze igroscopiche Non vengono attaccate dagli enzimi digestivi COLESTIPOLO COLESTIRAMINA

24 Effetti sulle Lipoproteine e sui Lipidi Plasmatici Le resine sequestranti gli acidi biliari riducono la concentrazione di LDL-Colesterolo in 4-7 giorni effetto max dopo 2 settimane Durante la terapia si può verificare un aumento di VLDL plasmatiche che scompare entro 4 settimane Quindi sono utili nell Ipercolesterolemia Familiare o nell Ipercolesterolemia poligenica (caratterizzate da aumento delle LDL) Non hanno effetti sulle HDL Aumento dell efficacia se vengono somministrate con le statine

25 RESINE A SCAMBIO IONICO LDL Eliminazione acidi biliari

26 C: Paziente iperlipidemico trattato con resine più inibitori della reduttasi HMG CoA LDL Eliminazione acidi biliari

27 Preparazioni e posologia Colestiramina cloridrato (Questran) Colestipolo cloridrato (Colestid) 12-16g/day 15-30g/day Disponibili in bustine In associazione con le statine si può raggiungere il 50-60% di riduzione del colesterolo

28 Effetti indesiderati Sgradevoli per la consistenza sabbiosa Nausea, dolori addominali, stipsi (possibile aggravamento emorroidi) Aumento trigliceridi (eventuale uso di acido nicotinico o fibrati) Aumento fosfatasi alcalina e transaminasi epatiche Acidosi ipercloremica, per la sua natura di resina scambiatrice di anioni Alterato assorbimento di vitamine Ipoprotrombinemia Sequestro di farmaci co-somministrati (effettuare la somministrazione in tempi diversi) Evitare in gravidanza

29 PROBUCOLO Potente anti-ossidante Viene trasportato nel sangue all interno delle LDL Farmaco Ipolipidemizzante di seconda o terza scelta Unico farmaco efficace nei pazienti FH omozigoti Riduzione LDL (0-20%) Riduzione colesterolo-hdl di circa 25% Effetti massimi raggiunti solo dopo 2-3 mesi Meccanismo d azione non è noto Protegge le LDL dall ossidazione Scarsi effetti collaterali all eccezione dell allungamento dell intervallo QT, quindi da non somministrare a pazienti soggetti ad aritmie

30 Meccanismo proposto Impedisce l ossidazione delle LDL Le LDL non ossidate possono essere nuovamente esportate attraverso l endotelio Probucolo - I macrofagi consumano le lipoproteine in eccesso modificate (ossidate) diventando cellule schiumose Le cellule schiumose si accumulano, liberano fattori di crescita che stimolano la proliferazione del muscolo liscio e la calcificazione della placca

31 Probucolo preparazioni e posologia Disponibile in compresse Dosaggio mg x2 /al giorno Si consiglia l assunzione insieme ad una dieta povera di grassi Uso limitato a soggetti che richiedono una terapia a più farmaci Probucolo - effetti indesiderati disturbi gastrointestinali Lipofilo (si accumula nel tessuto adiposo e plasma fino a 6 mesi dopo l ultima somministrazione) Sospendere 6 mesi prima di un eventuale gravidanza Non somministrare in pazienti portatori di lesioni miocardiche

32 ACIDO NICOTINICO - NIACINA meccanismo Appartiene al complesso vitaminico B idrosolubile Nel tessuto adiposo: inibizione lipolisi (3-6 g/die)? + HDL Nel fegato: aumento attività lipoproteina lipasi; riduzione produzione VLDL e LDL TG: 20-80% in 1-4 giorni Col: 10-15% in 3-5 settimane HDL: variabile Col: 40-60% in associazione con resine o con statine EFFETTI COLLATERALI: numerosi nel 50-70% dei pazienti vampate intense associate a prurito disturbi gastrointestinali: diarrea, vomito secchezza della cute aumento transaminasi epatiche nel siero iperglicemia ed intolleranza al glucosio

33 EZETIMIBE inibitore trasportatore per assorbimento intestinale colesterolo Struttura O H O H CE C ACAT F O N Meccanismo d azione F

34 Ezetimibe utile l associazione con le statine

35 Cause di mortalità negli Stati Uniti, 2001 Correlazione tra colesterolo sierico e morte da malattia coronarica in soggetti adulti

36 Classificazione delle Iperlipidemie Ipercolesterolemia: Colesterolo totale > 200 mg/dl Trigliceridi < 200 mg/dl Iperlipidemia mista: Colesterolo totale > 200 mg/dl Trigliceridi > 200 mg/dl Ipertrigliceridemia: Trigliceridi > 200 mg/dl Colesterolo totale < 200 mg/dl

37 Parete delle Arterie: struttura e funzioni

38 Dislipidemia e aterosclerosi

39 Sviluppo della placca aterosclerotica Lesione endotelio Adesione monociti Produzione radicali liberi Ossidazione LDL Adesione macrofagi Formazione cellule schiumose Adesione piastrine Liberazione fattori di crescita Deposizione tessuto connettivo Risposte infiammatorie Deposizione tessuto fibroso Formazione trombo

40 Differenti stadi di sviluppo della placca aterosclerotica

41 La riduzione del flusso ematico può causare infarto del miocardio

42 Trasporto del Colesterolo Il colesterolo ha una funzione essenziale nelle membrane biologiche: ne modula la fluidità e separa l ambiente intracellulare dall esterno È precursore della sintesi di ormoni steroidei e acidi biliari Il colesterolo insieme ai trigliceridi vengono trasportati nel plasma sotto forma di lipoproteine caratterizzate da un nucleo contenente lipidi non polari (ESTERI DEL COLESTEROLO e TRIGLICERIDI) circondato da un rivestimento polare di FOSFOLIPIDI, COLESTEROLO LIBERO e APOPROTEINE Le lipoproteine si dividono in 6 classi differenti a seconda delle loro dimensioni, densità, rapporto tra trigliceridi ed esteri del colesterolo e della natura delle apoproteine situate in superficie

43 Nomenclatura, composizione, dimensioni e potenziale aterogenico delle lipoproteine VLDL: lipoproteine a bassissima densità; LDL: lipoproteine a bassa densità; HDL: lipoproteine ad elevata densità

44 Caratteristiche delle principali classi di lipoproteine plasmatiche umane

45 Metabolismo delle lipoproteine plasmatiche Trasporto dei lipidi esogeni (lipidi della dieta che raggiungono il circolo dopo assorbimento intestinale) Il colesterolo viene utilizzato per : Sintesi delle membrane Secrezione nella bile come tale o trasformato in acidi biliari Deposito epatico sotto forma di esteri del colesterolo Sintesi delle lipoproteine endogene (VLDL) che saranno secrete nel plasma (via endogena) Trasporto dei lipidi endogeni (lipidi immessi in circolo dal fegato e tessuti diversi dall intestino)

46 Tappe del ciclo LDL-recettore in cellule di mammifero ed effetti regolatori HMG CoA Reduttasi; ACAT: acil-coa colesterolo acil transferasi. Le frecce indicano la direzione degli effetti regolatori

47 i recettori LDL nel fegato controllano la produzione e il catabolismo plasmatico delle LDL in soggetti normali (A), in individui con FH (B) ed in soggetti con dieta ricca di grassi saturi e colesterolo (C)

48 Apolipoproteina simile al plasminogeno (proteina che dissolve i coaguli) trovata nelle placche aterosclerotiche

49 Lipoprotein (a) = Lp(a) is an inherited apoprotein (a) variant attached to LDL. Lp(a) increases coagulation and triples CVD risk. Potential physiologic mechanisms to explain the role of Lp(a) in cardiovascular disease involve the structural similarity of apoprotein (a) to plasminogen, a fibrinolytic proenzyme. Clinical Implications: Lp(a) has been linked to the promotion of both early and advanced stage atherosclerosis. Elevated Lp(a) (>=30 mg/dl) is associated with increased coagulation and a three to five-fold increased incidence of cardiovascular disease (CVD). An elevated level of Lp(a) is an independent risk factor for CVD. When in combination with other abnormal disease markers, the associated risk increases further. Lp(a) is inherited in a dominant fashion.

50 La lipoproteina a favorisce la cardiopatia coronarica Competendo con il plasminogeno sui siti specifici su coaguli ed enzimi può rallentare la distruzione dei trombi I residui di vecchi coaguli e la lipoproteina a possono far proliferare le cellule che rivestono le arterie I macrofagi che inglobano troppa lipoproteina a diventano spugnosi e liberano fattori di crescita promuovendo l aterosclerosi

51 Il rischio di aterosclerosi è inversamente correlato ai livelli plasmatici di HDL-colesterolo

52 Iperlipoproteinemie primarie monogeniche (congenite, dovute all alterazione di un singolo gene) multifattoriali (dovute all azione combinata di molteplici fattori genetici e soprattutto ambientaii come l alimentazione) Iperlipoproteinemie secondarie camplicanze di alterazioni metaboliche più ampie come il diabete mellito, ipotiroidismo, eccessivo consumo di alcool

53 Le principali iperlipoproteinemie primarie * *deficit di APO A-I assenza di HDL

54 Xantomi cutanei. Segni clinici delle iperlipoproteinemie. Non presenti nelle forme multifattoriali. Noduli cutanei di colore giallastro dovuti ad un accumulo di colesterolo e/o lipidi

55 Le principali iperlipoproteinemie secondarie

56 iperlipidemie secondarie all assunzione di farmaci Beta-bloccanti trigliceridi HDL-colesterolo sostituiti da ACE-inibitori Ca-antagonisti Alcuni Diuretici trigliceridi colesterolo totale Contraccettivi orali lipidi plasmatici

57 Farmaci Antiaterosclerotici Acido acetil salicilico usato nella profilassi inibisce la partecipazione delle piastrine al processo aterosclerotico Calcio antagonisti mostrano azione preventiva nella formazione di lesioni coronariche Beta-bloccanti riducono l aggregazione piastrinica o hanno azione antiossidante ACE-inibitori inducendo aumento della bradichinina (effetti su NO sintetasi) hanno effetti protettivi sull endotelio

58 Fattori di rischio Non modifiable risk factors: Age Gender Family history of CVD Personal history of CVD

59 STRATEGIE TERAPEUTICHE dopo valutazione del profilo lipidico ematico e dei fattori di rischio Nei pazienti a basso rischio per coronaropatie si consiglia una dieta adeguata associata alla modificazione dello stile di vita (riduzione fumo, aumento esercizio fisico) Terapia farmacologica se necessario Nei pazienti ad alto rischio per coronaropatie si consiglia la terapia farmacologica in associazione alla dieta e modificazione dello stile di vita

60 Farmaci ipolipemizzanti statine fibrati resine sequestranti acidi biliari probucolo niacina ezetimibe