Genetici Legati all ambiente Processo di formazione della placca plasmatiche ELAM-1 MCP-1 P- selectina

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1 Patologia Allaccio alla precedente lezione: - Nell aterosclerosi non si può avere un solo fattore che comporta la malattia, ma concorrono diversi fattori: o Genetici ( sia come eredofamiliarità che come familiarità) o Legati all ambiente ( abitudini alimentari, altre pratiche) - La formazione della placca in determinate zone è dovuta essenzialmente al fattore vascolare (o circolatorio) - Quindi, la localizzazione della placca dipende dalla presenza di moto vorticosi: Zone in cui vi è un minore stress di scorrimento, ma una maggiore interazione caotica tra sangue ed endotelio; - La placca ateromatosa coinvolge, specificatamente, la tonaca intima: è una patologia che riguarda il flusso di sangue all interno del vaso, e non il vaso in sé e per sé. - La caratteristica, però, è che le cellule endoteliali sono sane; quindi in realtà, in questa fase (iniziale) non esiste quella lesione di cui parlano i clinici, in quanto si attiverebbe un processo di coagulazione, e quindi di trombosi. - Quindi, in questa fase, non si ha sintomatologia legata all aterosclerosi, e sarà così per la maggior parte delle persone; una piccola parte, però, sviluppa i sintomi. - Vi è un filone di ricerca che tenta di dimostrare il ruolo delle piastrine nella fase finale: ma, non è così, in quanto le piastrine non intervengono, o comunque, il loro ruolo non è ancora ben chiarito. Processo di formazione della placca - L elemento innescante (che funziona da trigger) è la formazione di LDL debolmente ossidate( MM-LDL) Le LDL non sono formate solo da colesterolo e ApoB100, ma vi sono anche alcune forme variabili (che lui ha sottolineato nella lezione precedente) Le MM-LDL sono debolmente ossidate, in quanto l ossidazione riguarda solo la componente lipidica. - Le MM-LDL vanno a stimolare una serie di reazioni da parte delle cellule endoteliali. - Si possono avere anche MM-LDL plasmatiche: rappresentano però in questa fase una eccezione, ma la loro presenza diventa molto più stabile se si pensa, per es., a forti fumatori. Nella parte aerea del fumo vi sono sostanze tossiche irritanti e sostanze ossidanti. Quindi un forte fumatore avrà un elevata concentrazione di MM-LDL ossidate in circolo. - Le MM-LDL sono molecole che si formano prevalentemente all interno dell intima, ed è uno dei motivi per cui la placca si localizza a questo livello. Quindi non sono molecole circolanti. - Si formano nell intima perché l endotelio è impermeabile a fattori anti-ossidanti, che potrebbero competere con le sostanze ossidanti che possono penetrare. - Le sostanze ossidanti che si possono ritrovare nell intima sono prodotte principalmente dai macrofagi: alcuni di questi normalmente risiedono nel tessuto ( funzione di sorveglianza); altri vengono attivati dall aumento di LDL e proliferano. Proliferando rilasciano sostanze ossidanti che agiscono sulle MM-LDL. - Le MM-LDL formate vanno ad autoalimentare il fenomeno: Vi è un decremento di ELAM-1 sulle cellule endoteliali: ELAM-1 recettore per i granulociti neutrofili; richiamo neutrofili richiamo monociti mediato da P- selectina e MCP-1 MCP-1 fattore chemotattico per i monociti, coinvolto anche nell infiammazione cronica. P- selectina lega i monociti 1

2 M-CSF stimola proliferazione dei monociti. - Fino a questo momento il processo è reversibile: questa fase corrisponde alla stria lipidica. È una zona giallastra sulla parete dei vasi (che possiamo identificare anche nei neonati) che è reversibile. Le strie sono composte da cellule schiumose infarcite di lipidi. 2

3 - Se questa situazione si mantiene costante, i macrofagi divengono residenti e si attivano, aumentando l ossidazione dei lipidi. - Si ha, quindi, un ossidazione degli acidi grassi insaturi delle membrane, con formazione di idroperossidi. - Si formano malonaldeide e 4-idrossinonenale: o La malonaldeide è il principale prodotto della perossidazione degli acidi grassi insaturi o Il 4-idrossinonenale si forma invece in piccole quantità, ma è molto più reattivo della malonaldeide. - Queste sostanze portano ad una reazione (che ha come risultato un ossidazione) con le OX- LDL ( differiscono dalle MM-LDL in quanto si ha ossidazione anche della componente proteica) - In particolare, la malonaldeide e il 4-idrossinonenale possono reagire anche con gli aminogruppi, in modo da legarsi stabilmente con l apob100 dell LDL. In tal modo l apob100 diviene una molecola differente da quella fisiologica. - La nuova proteina, che si viene a formare dall unione di una delle due aldeidi con l apob100: o può sviluppare immunogenicità: diviene immunogena e stimola il richiamo principalmente di linfociti T; o Dall altra parte, l apob100 perde affinità per l LDL receptor ed evade dai meccanismi fisiologici di trasferimento del colesterolo; o acquista una struttura aspecifica riconosciuta dal recettore scavenger. - Le OX-LDL hanno un effetto stimolante molto importante sulle cellule endoteliali: 3

4 o Si ha della sintesi di ICAM-1, che attira monociti,neutrofili e linfociti. o di ELAM-1 o di VCAM o Sintesi di b-fgf dalle cellule endoteliali o Sintesi di PDGF dai monociti/macrofagi. b-fgf attiva proliferazione delle cellule di origine mesenchimale: cioè, le cellule muscolari lisce della tonaca media. PDGF stimola migrazione delle cellule muscolari lisce. È da ricordare che la parete vasale non ha fibroblasti: la tonaca avventizia è all esterno, di per sé non fa parte della parete. - Quindi b-fgf e PDGF vanno a stimolare le cellule muscolari lisce e i monociti/ macrofagi vengono attivati a livello immunitario (immunogenicità di apob100), cominciando a funzionare come cellule APC. - Questa fase rappresenta il punto di non ritorno da un processo reversibile ad uno irreversibile. - Le cellule muscolari lisce, una volta attivate, subiscono una transdifferenziazione: ovviamente si tratta di progenitori dei miotubi, non di cellule già totalmente differenziate. Queste cellule migrano nell intima e subiscono un differenziamento simile a quello dei fibroblasti: acquistano la capacità di produrre collagene, elastina e proteoglicani (che sono i componenti della matrice extracellulare) e si ha la formazione di una placca fibrosa. Queste cellule esprimono anche il recettore scavenger (normalmente non presente nei fibroblasti), che come quello dei macrofagi, funzione da spazzino. Con questo recettore cominciano a fagocitare (o meglio pinocitare), includendo lipidi e colesterolo formando vescicole intracitoplasmatiche. - Le cellule muscolari lisce, che cominciano a presentare queste vescicole citoplasmatiche contenenti lipidi e colesterolo, divengono cellule schiumose allungate ( diverse rispetto a quelle che compaiono all inizio, che sono rotondeggianti schiumose). - Questo è un punto di non ritorno in quanto si tratta di cellule mesenchimale con caratteristiche muscolari, che una volta divenute cellule schiumose non possono più migrare, ma solamente andare incontro a morte. - Questo spiega la presenza nella placca avanzata di: 1. un core necrotico (pieno di detriti cellulari, lipidi extracellulari, cristalli di colesterolo) 2. cappello fibroso (con una maggiore o minore consistenza fibrotica). È un elemento di diagnosi per il clinico. - Sui macrofagi l azione delle OX-LDL prevede: 1. fagocitosi recettore LDL indipendente, mediata dallo scavenger 2. accumulo di lipidi ossidati 3. formazione delle cellule schiumose. - Dopo tutti questi fenomeni si assiste alla formazione della placca fibrolipidica stabile, che può rimanere tale se si ricorre ad una determina terapia, oppure può evolvere verso placca complicata. - La placca ateromatosa ha una serie di elementi che possono richiamare l infiammazione cronica. In particolare per l analogia di cellule interessate. Quindi le OX-LDL: Sono chemotattici per i monociti Inducono migrazione Inducono risposta infiammatoria 4

5 Sono tossici per i monociti Sono fagocitati dai monociti/macrofagi attraverso i recettori scavenger. Qui inizia una serie di letture di lucidi: Lucido sugli effetti diretti e indiretti delle OX-LDL sulle cellule( table1. effects of OX-LDL-on arterial cells) LUCIDO SUGLI EFFETTI I ALCUNE MOLECOLE SULLE CELL MUSCOLARI LISCE. 1. fattori di crescita e citochine 2. agenti vasoattivi, prostaglandine e leucotrieni 3. matrice extracellulare 5

6 PROGRESSIONE COMPLICANZE E TROMBOSI - In questa fase il clinico vede la lesione: dalle OX-LDL in poi il clinico vede la placca ateromatosa. Già nella fase precedente (formazione della placca fibrolipidica) il paziente che ha una serie di fattori di rischio non trattati, può andare incontro ad anginae: difatti, una riduzione del calibro del vaso, associata ad un irrigidimento della parete, in condizioni di aumentata richiesta può portare ad angina, già solo con la presenza della placca ateromatosa fibrolipidica. - Le OX-LDL sono citotossiche verso gli stessi monociti/ macrofagi (cellule schiumose) - Le cellule, quindi vanno incontro a necrosi, con liberazione di enzimi lisosomiali, colesterolo e lipidi nello spazio extracellulare - Si ha formazione della placca fibrolipidica, che avrà una resistenza ed elasticità differenti da quelle della parete. - La placca quindi, protrudendo nel vaso, ne riduce il calibro. Il sangue in tal modo sbatte violentemente contro di essa: aumentano i moti vorticosi e lo shear stress. In aggiunta, bisogna ricordare l onda sfigmica, che si propaga in relazione all elasticità dei vasi: quando arriva a livello della placca ateromatosa trova un ostacolo con resistenza, capacità elastica e forma diversa dal resto del vaso. - Quindi, nelle zone con minore resistenza, che corrispondono ai margini laterali della placca, si possono verificare rotture. - Se si ha rottura, si ha un esposizione del collagene sottointimale (sottoepiteliale), che determina attivazione della cascata coagulativa, con adesione piastrinica. Qui non c è dubbio che intervengono le piastrine, con liberazione di tutte le sostanze contenute nei loro granuli. Si ha un aumento locale di: trombossani, serotonina, PAF, trombina attivata, ADP. 6

7 - Per quanto riguarda le cellule endoteliali + le OX-LDL si ha: Alti livelli di PAI-1(plasminogen activator inhibitor) fibrinolisi Aumentata espressione di endotelina o diminuita sintesi di NO sintasi inibizione della vasodilatazione Espressione di alti livelli di Tissue Factor. - Tutto ciò porta alla formazione di un trombo molto rapidamente. Lucido sulla Lp(a) ( il prof lo vuole sapere) - Ha l 80% di omologia con il plasminogeno che rientra nel meccanismo della trombosi. - L interesse, mostrato fino ad alcuni anni fa, sull Lp(a) è decaduto, in quanto si è visto che esso ha concentrazioni molto variabili, quindi non può essere un marcatore molto attendibile. - In ogni caso viene utilizzato ancora come marker per rischio di trombosi. Conseguenze dell aterosclerosi sono: 1. occlusione lenta 2. occlusione rapida 3. emorragia 1. L occlusione lenta è correlata alla placca fibrolipidica, si manifesta in particolari momenti di stress o di aumentata richiesta funzionale. Si può avere quindi: 7

8 a. Ischemia cerebrale ( demenza senile, associata però alla occlusione delle carotidi, e non all ispessimento delle arterie cerebrali di piccolo calibro). b. Ischemia del miocardio (angina pectoris) c. Iscemia renale (ipertensione) 2. Nell occlusione rapida si ha: a. Trombosi (infarto del miocardio, cerebrale, renale, intestinale) b. Embolia (nelle persone che non sono a conoscenza della presenza di trombi). 3. In caso di emorragia dovuta a: a. Rottura di un aneurisma aortico (la formazione di una placca ateromatosa rende la parete più debole, e contemporaneamente la pressione esercitata dal sangue contribuisce a sfiancarla: c è la possibilità che il vaso tenda a dilatarsi. Questo fenomeno prende il nome di aneurisma. Vi può essere anche la possibilità che il sangue rompa i margini della placca e si infili al di sotto di essa, creando un canale parallelo e provvedendo alla dissecatine della parete. In questo caso si parla di aneurisma dissecante). b. Rottura di un aneurisma dell arteria cerebrale (per lo più legato ad alterazioni vascolari congenite) c. Perdita di sangue dalle arterie aterosclerotiche Riprende il discorso sul cappello fibroso. Il cappello fibrotico leggero: dà origine a lesioni non occlusive è instabile (può andare più incontro a rottura trombosi) non si manifesta in angiografia è più ricco di lipidi è immaturo Nella lesione stenotica, invece, il cappello fibrotico: molto consistente stabile più fibroso maturo Il prof racconta uno studio sulla terapia genica dell aterosclerosi. Hanno utilizzato topi apoe knock-out che sviluppavano placche ateromatose ostruttive tra i 10 e i 14 mesi. Utilizzando una terapia genica per aumentare la produzione di apoe si è vista una netta riduzione delle placche. Importante, però, è che si è notato che il topo non trattato( a differenza dell uomo in cui comunque si fa una certa terapia) sviluppava metaplasia cartilaginea all interno della placca: la sofferenza di circolo portava ad un differenziamento ulteriore delle cellule muscolari lisce divenute cellule schiumose, trasformandole in cellule cartilaginee. Ovviamente una placca cartilaginea è ancora più resistente di una placca fibrosa. 8