Inibitori dell anidrasi carbonica

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1 Diuretici Università degli studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Neuroscienze B. B. Brodie Sezione Farmacologia Clinica Prof.ssa Maria Del Zompo 1

2 Diuretici Inibitori dell anidrasi carbonica Diuretici osmotici Tiazidici e congeneri Diuretici dell ansa Diuretici risparmiatori di potassio Antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi I diuretici aumentano la velocità del flusso urinario e l escrezione di ioni sodio, per questo possono essere utilizzati per ripristinare il volume e la composizione dei liquidi corporei in diverse situazioni cliniche: ipertensione, insufficienza renale e cardiaca, sindrome nefrosica e cirrosi. 2

3 Inibitori dell anidrasi carbonica escrezione urinaria di HCO 3 - ph urinario con conseguente acidosi metabolica aumento del rilascio di Na + e Cl - nell ansa di Henle (con successivo riassorbimento della maggior parte del Cl - e di una parte del Na + ) escrezione di K + conseguente al maggiore rilascio di Na + distale del nefrone nella zona rilascio di soluti dalla macula densa resistenza arteriola afferente, riduzione del flusso renale e velocità di filtrazione glomerulare 3

4 Tubulo convoluto prossimale Na + Na + Na + Na + K + ATP K + HCO 3- + H + H + + HCO 3 - HCO 3 - Inibitori AC H 2 CO 3 + AC AC H 2 CO 3 H 2 O + CO 2 CO 2 +H 2 O Meccanismo d azione degli inibitori dell anidrasi carbonica Le cellule epiteliali del tubulo prossimale sono ricche di anidrasi carbonica, enzima zinco-dipendente localizzato nelle membrane luminali e basolaterali e nel citoplasma. Questo enzima svolge un ruolo chiave nel riassorbimento del NaHCO 3 e nella secrezione acida. Nel tubulo prossimale l energia libera del gradiente del sodio determinata dalla pompa basolaterale del sodio, viene utilizzata da un antiporto Na-H (scambiatore sodio-idrogeno) nella membrana luminale per trasportare H nel lume tubulare in cambio di sodio. Nel lume, l H si combina con HCO 3 filtrato per formare H 2 CO 3 che rapidamente si dissocia in CO 2 e acqua in presenza di anidrasi carbonica (che accelera questo processo di migliaia di volte) nell orletto a spazzola. La CO 2 lipofila diffonde rapidamente attraverso la membrana luminale all interno della cellula dove reagisce con l H 2 O per formare H2CO 3 ad opera dell anidrasi carbonica citoplasmatica. L attività continua dell antiporto Na + -H + mantiene bassa la concentrazione di intracellulare di protoni, in modo che l H 2 CO 3 si ionizzi spontaneamente formando H + e HCO - 3 e si crei un gradiente elettrochimico per HCO - 3 nella membrana basolaterale. Questo gradiente elettrochimico viene utilizzato da un simporto per Na+-HCO 3- nella membrana baso laterale per trasportare NaHCO 3 nello spazio interstiziale. L effetto risultante è il trasposto di NaHCO 3 dal lume del tubulo allo spazio interstiziale seguito dal passaggio di acqua (riassorbimento isotonico). La rimozione di acqua aumenta la concentrazione di Cl - nel lume del tubulo e di conseguenza l anione si diffonde secondo gradiente di concentrazione nello spazio interstiziale per via paracellulare. Gli inibitori dell anidrasi carbonica determinano un blocco quasi totale del riassorbimento di NaHCO 3 nel tubulo prossimale. A causa di una presenza massiccia di inibitori dell anidrasi carbonica a livello tubulare è necessario inibire un gran numero di enzimi per rilevare un effetto sull escrezione degli elettroliti. Il tubulo prossimale è il principale sito d azione di questi enzimi che sono però coinvolti anche nella secrezione degli acidi titolabili del sistema dei dotti collettori dove è coinvolta una pompa protonica, questo sito costituisce un sito d azione secondario per questi farmaci. 4

5 Inibitori dell anidrasi carbonica Usi terapeutici Edema in associazione ad altri farmaci Glaucoma Epilessia Effetti collaterali Mielodepressione Reazioni allergiche Sonnolenza e parestesie Encefalopatia epatica Formazione di calcoli e coliche ureterali Aggravamento acidosi metabolica e respiratoria Alcalinizzazione urine Nel trattamento dell edema gli inibitori dell anidrasi carbonica sono poco utili per la rapida insorgenza di tolleranza, dopo pochi giorni dall inizio della somministrazione si riduce l escrezione renale di bicarbonati e quindi dell effetto diuretico. Il glaucoma ad angolo aperto è forse la patologia nella quale tali farmaci sono più utilizzati. L acetazolamide è utile anche come farmaco antiepilettico, ma la rapidità di insorgenza della tolleranza ne limita di fatto la possibilità d impiego. Sono descritti effetti tossici legati alla struttura sulfonamidica come allergie, depressione midollare, tossicità renale e cutanea; ridotta escrezione di ioni ammonio con iperammoniemia, precipitazione di Sali di calcio fosfato nelle urine alcaline con formazione di calcoli, peggioramento di una acidosi metabolica o respiratoria, ridotta escrezione di basi organiche deboli. 5

6 Diuretici osmotici dell osmolarità quando si trovano nel circolo sanguigno e nel lume tubulare Isosorbide Glicerolo OH HO OH O OH O Mannitolo OH OH OH Urea HO OH O HO OH 2 HN NH 2 Sono farmaci filtrati spontaneamente e non riassorbiti a livello tubulare. Possono innalzare, se somministrati a dosi abbastanza elevate, l osmolarità plasmatica e tubulare. 6

7 Diuretici osmotici Effetto a livello dell ansa di Henle Diuretici osmotici nel sangue Aumentata osmolarità del sangue Acqua attirata nei tessuti Ridotta viscosità del sangue Ridotta liberazione di renina Aumento del volume urinario Ridotto richiamo di acqua dal tratto discendente dell ansa Ridotta ipertonia della midollare renale Incremento del flusso ematico renale L effetto dei diuretici osmotici si ritiene sia dovuto principalmente alla riduzione dell ipertonia midollare. Aumento dell escrezione urinaria di Na +, K +, Ca +, Mg +, Cl -, HCO 3- e fosfati Aumento del flusso renale 7

8 Diuretici osmotici Effetto a livello del tubulo contorto prossimale Diuretico filtrato Aumentata osmolarità Nel lume tubulare Acqua richiamata dai tessuti Diluizione dei liquidi contenuti nel lume Ridotto Riassorbimento di Na + Diminuita concentrazione del Na + L effetto dei diuretici osmotici si ritiene sia dovuto principalmente alla riduzione dell ipertonia midollare. Aumento dell escrezione urinaria di Na +, K +, Ca +, Mg +, Cl -, HCO 3- e fosfati Aumento del flusso renale 8

9 Diuretici osmotici Usi terapeutici Glaucoma acuto Edema cerebrale Necrosi tubulare acuta Effetti collaterali Edema polmonare Iponatriemia Cefalea Sindrome da squilibrio da dialisi L uso clinico più frequente dei diuretici osmotici è legato alla rapida riduzione della pressione endocranica e oculare. Vengono anche comunemente utilizzati in caso di insufficienza renale acuta: la diluizione delle sostanze tossiche presenti nel lume tubulare e la rimozione del materiale ostruente i tubuli incrementano la filtrazione glomerulare con miglioramento della funzionalità renale. Un altra indicazione è quella del trattamento della sindrome da squilibrio dialitico che si manifesta nel paziente emodializzato. Tale sindrome è causata dall ipertono tessutale che si manifesta durante la veloce rimozione dialitici dei soluti. La ipertonicità del sangue causata dai diuretici osmotici può controbilanciare la situazione. Il problema maggiore legato all utilizzo dei diuretici osmotici è legato all espansione del volume extracellulare causato dal richiamo d acqua dal compartimento cellulare. Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca l aumento della volemia può causare l insorgenza di edema polmonare acuto. È frequente la comparsa di iponatriemia, cefalea, nausea e vomito. 9

10 Diuretici tiazidici Blocco del simporto Na + -Cl - Basso dosaggio se in monoterapia H R N CH R H 2 NO 2 S O S O N R Le benzotiadiazepine (tiazidi) ed i diuretici ad esse correlati sono gli antipertensivi maggiormente usati negli Stati Uniti. In questa classe rientrano anche farmaci che pur non essendo benzotiadiazepine possiedono una configurazione strutturale e funzioni molecolari simili ai composti originali. L attenuazione dell effetto kaliuretico caratteristico dei tiazidici può essere ottenuta grazie all impiego di farmaci in grado di bloccare i canali per il Na + nel tratto terminale del tubulo distale e nel dotto collettore (amiloride e triamterene), oppure mediante l inibizione dell azione dell aldosterone (spironolattone). L apporto supplementare per via orale di potassio alle dosi uguali non ha la stessa efficacia degli agenti risparmiatori di K +. Gli effetti diuretici e ipotensivi di questi farmaci aumentano notevolmente se somministrati in associazione, quindi è opportuno iniziare a bassi dosaggi. La maggior parte dei pazienti risponde alla terapia con tiazidici con una riduzione pressoria che si verifica nell arco di 2-4 settimane. 10

11 Lume Spazio interstiziale Na + (1) K + (1) Cl - K + K + (2) Na + ATP asi (3) Na + Inibitori del simporto Na + -Cl - Meccanismo d azione dei diuretici tiazidici Inibizione del trasporto di Na-Cl nel tubulo contorto distale. Il trasporto è potenziato da una pompa del sodio localizzata nella membrana baso-laterale. L energia del gradiente elettrochimico di Na + è sfruttata dal simporto Na-Cl nella membrana luminale che trasporta l anione nella cellula epiteliale contro gradiente elettrochimico. Il Cl esce poi passivamente dalla membrana basolaterale mediante un canale specifico. I diuretici tiazidici inibiscono il simporto Na-Cl probabilmente competendo con il sito di legame per il Cl. L effetto è un aumento dell escrezione di Na e Cl. Tuttavia hanno un efficacia moderata (l escrezione massima del carico filtrato di Na è solo del 5%) perché circa il 90% del carico filtrato è riassorbito prima di raggiungere il tubulo contorto distale. Determinano un aumento dell escrezione di K per un maggior rilascio di Na nel tubulo distale. 11

12 Diuretici tiazidici Effetti collaterali Rari su SNC, gastrointestinali, ematici e cutanei Disfunzioni sessuali Anomalie del bilancio idrosalino Riduzione della tolleranza al glucosio Aumento dei livelli plasmatici di colesterolo LDL L impotenza sessuale è l effetto che più frequentemente risulta fastidioso. Possono indurre iperuricemia e manifestare la gotta. La deplezione di potassio è dose dipendente in un ampio intervallo di dosaggio. Tale deplezione può aumentare il rischio di aritmia ventricolare, come quella indotta da chinidina, dovuta ad anomala ripolarizzazione ventricolare che è potenziata da farmaci che causano deplezione di potassio. La deplezione di potassio può influenzare la fibrillazione ventricolare, principale causa di morte cardiaca improvvisa e fattore che maggiormente contribuisce alla mortalità cardiovascolare nei pazienti sottoposti a trattamento antipertensivo. In uno studio caso-controllo condotto su pazienti affetti da ipertensione è stata rilevata una correlazione positiva tra dose di diuretico e morte cardiaca improvvisa ed una correlazione inversa tra l impiego di un associazione con agenti risparmiatori di potassio e morte cardiaca improvvisa. L ipertrofia ventricolare sinistra è un fattore fortemente predittivo di un aumento di incidenza di morte cardiaca in pazienti affetti da ipertensione. I tiazidici sono dotati di un efficienza inferiore a quella di altri farmaci antipertensivi per la riduzione di tale ipertrofia. I tiazidici determinano innalzamento della emoglobina glicosilata in pazienti con diabete mellito, non sono quindi di prima scelta per i pazienti diabetici, mentre gli ACE inibitori ritardano il deterioramento della funzionalità renale nei diabetici. Tutti i tiazidici simili sono in grado di passare la placenta, ma non si sono visti effetti diretti sul feto. Si può comunque avere ipoperfusione della placenta. Hanno invece la capacità di passare nel latte. 12

13 Diuretici tiazidici Usi terapeutici Ipertensione arteriosa Insufficienza cardiaca Nefrolitiasi cardiaca Nefrolitiasi calcica Osteoporosi Diabete insipido nefrogeno Intossicazione da bromo Edemi da patologie epatiche e renali 13

14 Diuretici dell ansa escrezione urinaria di Na + e Cl - escrezione di Ca 2+ e Mg 2+ inibiscono l anidrasi carbonica escrezione di K + escrezione di acido urico (in acuto) flusso renale stimolano il rilascio di renina I diuretici dell ansa provocano un notevole aumento dell escrezione urinaria pari al 25% circa del carico filtrato di Na +. L annullamento della differenza di potenziale transepiteliale determina anche una maggiore escrezione di Ca 2+ e Mg 2+. Alcuni diuretici dell ansa a struttura sulfamidica come la furosemide manifestano una debole attività di inibizione dell anidrasi carbonica. Questa proprietà da aumentare l escrezione di HCO 3- e fosfati. L aumentata escrezione dello ione K + si ritiene sia invece dovuta al maggiore rilascio di Na + dal tubulo distale (vedi inibitori del canale del sodio). In acuto i diuretici dell ansa aumentano l escrezione dell acido urico, mentre la somministrazione cronica ne riduce l escrezione, questo effetto si ritiene sia dovuto all aumentato trasporto nel tubulo prossimale conseguente alla deplezione di liquidi con un maggiore riassorbimento di acido urico e alla competizione fra acido urico e diuretico per il meccanismo di trasporto degli acidi organici nel tubulo prossimale con minore escrezione di acido urico. Bloccando il trasporto Na-Cl i diuretici impediscono la formazione di un interstizio ipertonico midollare e la produzione di urina ipertonica se vi è carenza idrica. L aumento del flusso renale si ritiene sia dovuto ad un coinvolgimento delle prostaglandine anche se il meccanismo non è certo e probabilmente i FANS diminuiscono l effetto dei diuretici dell ansa sul flusso renale proprio per questo motivo. L aumentato rilascio di renina è dovuto all interferenza del trasporto del Na-Cl nella macula densa che, se si verifica una deplezione di liquidi, si determina l attivazione riflessa del sistema nervoso simpatico e la stimolazione del meccanismo dei barocettori renali. Il rilascio di renina potrebbe anche essere mediato dalle prostaglandine. 14

15 Lume Inibitori del simporto Na + -K - -2Cl - Spazio interstiziale Na + (1) Cl - (2) (1) K + Cl - K + K + (2) ATP asi (3) K + Na + (1) Na + (1) Cl - Ca 2+ Mg 2+ (+) 70 mv (-) (-) (+) 60 mv (+) (-) 10 mv Meccanismo d azione dei diuretici dell ansa Il simporto Na-K-Cl sfrutta l energia liberata dal gradiente elettrochimico di Na determinato dalla pompa del sodio nella membrana basolaterale e trasporta contro gradiente K e Cl all interno della cellula. I canali del K nella membrana luminale costituiscono una via di conduzione per il riciclo apicale di questo catione mentre i canali per il cloro della membrana basolaterale consentono la fuoriuscita di questo ione. Le membrane luminali possiedono solo canali per il K, la membrana basolaterale invece possiede canali sia per il K che per il Cl facendo sì che il versante del lume risulti positivo rispetto allo spazio interstiziale. Questa differenza di potenziale positiva verso il lume respinge i cationi (Na, Ca e Mg) e traina il flusso paracellulare di questi ioni verso lo spazio interstiziale. Questi simporti bloccano il trasporto di questi sali nell ansa di Henle. I diuretici dell ansa bloccano il simporto Na-K-Cl nel tratto ascendente dell ansa di Henle. Sono molto efficaci, per questo detti drastici, per due motivi 1. circa il 25% del carico di sodio filtrato normalmente viene riassorbito in questo segmento 2. i segmenti del nefrone a valle del tratto ascendente non possiedono la capacità di riassorbimento necessaria a recuperare il flusso escreto in uscita. 15

16 Diuretici dell ansa Usi terapeutici Edema polmonare acuto Scompenso cardiaco cronico Ipertensione arteriosa Edema nella sindrome nefrosica Edema e ascite da cirrosi epatica Diuresi forzata per sovradosaggio farmaci Ipercalcemia Edema in corso di insufficienza renale cronica Iponatriemia fatale 16

17 Diuretici dell ansa Effetti collaterali Iponatriemia/deplezione del volume di liquidi extracellulari Alcalosi ipocloremica Ipokaliemia (aritmie cardiache) Ipomagnesiemia Ipocalcemia Ototossicità Iperuricemia Iperglicemia Aumento LDL, trigliceridi Eruzioni cutanee, fotosensibilità Le reazioni avverse da diuretici dell ansa sono legate principalmente all alterazione del bilancio idrosalino. Un eccessivo utilizzo di diuretici dell ansa può causare una grave carenza di Na + nell organismo che si può manifestare come iponatriemia e/o deplezione del volume di liquidi extracellulari associata ad ipotensione, minore GFR, collasso circolatorio, trombolisi e, in pazienti affetti da malattie epatiche encefalopatia epatica. Se l apporto dietetico di K + non è sufficiente si può manifestare ipokaliemia e ciò può indurre aritmie cardiache in particolare modo nei pazienti che assumono glicosidi cardioattivi, la carenza di Mg 2+ può causare aritmie e l ipocalcemia rari casi di tetano. L ototossicità che si manifesta con ronzii, disturbi dell udito, sordità, si ritiene che l ototossicità possa essere causata dalla modificazione del trasporto degli elettroliti che modifica la composizione dell endolinfa. 17

18 Diuretici risparmiatori di potassio Inibitori dei canali per il sodio nell epitelio renale Blocco del canale e iperpolarizzazione della membrana luminale Riduzione della velocità di eliminazione del K +, H +, Ca + e Mg + Appartengono a questa classe tutti i diuretici accomunati dalla capacità di ridurre l escrezione di potassio e quindi in grado di causare iperkaliemia. 18

19 60 mv 15 mv (+) (+) (-) Cellula principale (-) (-) (+) 75 mv Cellula principale K + K + (2) K + Na + Na + ATP asi (3) Na + Inibitori dei canali per il Na + Cellula intercalare di tipo A H + Lume ATP asi H + Anidrasi carbonica H 2 CO 3 CO 2 +H 2 O CO 2 +H 2 O Cellula principale HCO 3 - Cl - (1) (1) HCO 3 - Cl - Spazio interstiziale Meccanismo d azione dei diuretici risparmiatori di potassio Risparmiatori di potassio: inibitori dei canali per il sodio nel tubulo distale e dotto collettore, triamterene e amiloride e spironolattone che è antagonista dell aldosterone. Sono farmaci ad attività antikaliuretica. Nel tubulo distale finale e nel dotto collettore le cellule principali presentano sulla membrana luminale un canale per il Na + che ne permette l ingresso nella cellula, secondo il gradiente elettrochimico creato dalla pompa per il Na + nella membrana basolaterale. La maggiore permeabilità del Na + al lato luminale provoca la depolarizzazione di questo lato e non di quello basolaterale determinando così una differenza transepiteliale negativa. Ciò facilita l escrezione di K + nella membrana luminale. Gli inibitori dell anidrasi carbonica, i diuretici dell ansa e i tiazidici fanno aumentare il rilascio del Na + nell ultima parte del tubo distale e nel dotto collettore con incremento dell escrezione di H + e K +. La maggiore concentrazione di Na + nel lume del nefrone distale determina un aumento della depolarizzazione della membrana luminale e facilita l escrezione del K +. Il blocco del canale al sodio iperpolarizza la membrana luminale e riduce il voltaggio transepiteliale negativo verso il lume. Poiché la differenza di potenziale negativa verso il lume si oppone di norma al riassorbimento dei cationi e ne facilita l eliminazione, la minore negatività di questo voltaggio riduce la velocità di escrezione di K +, H +, Ca + e Mg

20 Diuretici risparmiatori di potassio Usi terapeutici Mantenimento dei normali valori plasmatici di K + in combinazione con altri diuretici Iperkaliemia Riduzione tolleranza al glucosio Fotosensibilizzazione Deficit di acido folico Nefriti interstiziali e calcoli renali Nausea, vomito, diarrea, cefalea Effetti collaterali Deficit di acido folico da triamterene antagonista debole dell acido folico. 20

21 Antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi Blocco del canale e iperpolarizzazione della membrana luminale Riduzione della velocità di eliminazione del K +, H +, Ca 2+ e Mg + dipendenti dai livelli di aldosterone Spironolattone Canrenone Canreonato di potassio 21

22 Tubulo convoluto distale Nucleo R mrna AIP ATP Aldosterone Antagonisti dell aldosterone Lume Na + Mitocondri ATP Na + Na + K + ATP K + Spazio interstiziale Meccanismo d azione degli antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi Le cellule epiteliali del tubulo distale finale e del dotto collettore contengono recettori per i mineralcorticoidi citoplasmatici con elevata affinità per l aldosterone. Questo recettore appartiene alla famiglia dei recettori per gli ormoni steroidei, ormoni tiroidei. L aldosterone entra nella cellula epiteliale della membrana basolaterale si lega al recettore con il quale forma un complesso che si lega a specifiche sequenze del DNA e regola l espressione di varie proteine. Queste proteine attivano canali e pompe del sodio silenti già presenti nella membrana cellulare, con aumento della conduttanza per il sodio che determina una maggiore forza di traino per la secrezione di K + e H + nel lume del tubulo. 22

23 Usi terapeutici Mantenimento dei normali valori plasmaticidi K + in combinazione con altri diuretici Iperaldosteronismo primario Edema refrattario associato ad iperaldosteronismo secondario Iperkaliemia Antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi Reazioni avverse Ginecomastia, impotenza, riduzione della libido, irsutismo, irregolarità del ciclo mestruale Diarrea, gastrite, emorragie GI 23