DEFINIZIONI E CARATTERISTICHE DEI TUMORI

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1 Cap 1 - Definizione e Caratteristiche dei tumori DEFINIZIONI E CARATTERISTICHE DEI TUMORI Con il termine di tumore (tumor, rigonfiamento) o in senso generale neoplasia (neo, nuovo, e plasìa, formazione) o eteroplasia, si definisce una massa di tessuto che cresce in modo anomalo rispetto al tessuto sano da cui origina, e la cui capacità proliferativa permane anche dopo la cessazione dello stimolo che l ha generata. Nella terminologia corrente i termini tumore, neoplasia e cancro spesso vengono utilizzati come sinonimi; in realtà essi stanno ad indicare condizioni diverse. Il termine tumore, riguarda l aspetto macroscopico, ed indica la presenza di una massa rilevante nel sito anatomico di origine. Il termine neoplasia invece fa riferimento al contenuto della massa tumorale costituito appunto da cellule di nuova formazione. Infine il termine cancro (dal greco karkìnos, granchio) deriva dall osservazione che le cellule neoplastiche, moltiplicandosi, formano propaggini in grado di circondare e distruggere le cellule normali adiacenti, e ha sempre connotazioni di malignità. Le discipline dell oncologia La branca della medicina che si occupa di studiare i tumori sotto l aspetto ezio-patogenetico, diagnostico e terapeutico è definita oncologia. L oncologia è ovviamente una disciplina plurispecialistica: essa infatti contempla aspetti diagnostici (radiologia/laboratorio), chirurgici, farmaceutici, radioterapici e riabilitativi. L oncologia poi si occupa anche di fattori di rischio, prevenzione, diagnosi precoce, follow-up dei pazienti, così come valuta anche incidenza e prevalenza della patologia tumorale (Epidemiologia oncologica). Con l oncologia pertanto si confrontano quasi tutte le figure professionali sanitarie mediche e tecniche. 13 OGIA.indb 13 28/05/

2 Vademecum di terapia oncologica 14 E naturale che abbiano maggiore visibilità il chirurgo oncologo, il radioterapista, l oncologo medico, l anatomopatologo e gli esperti di laboratorio, ma poi tutti gli specialisti d organo sono chiamati in consulenza per risolvere i numerosi problemi causati dal tumore e dai conseguenti trattamenti. Essenziali sono poi altre figure professionali non mediche: farmacisti, psicologi, fisici sanitari, biologi/chimici, dietisti, fisioterapisti, logopedisti etc., come pure l intervento della medicina primaria: medico di medicina generale, pediatra di libera scelta, rete infermieristica del territorio. Con il miglioramento dei livelli medi di educazione sanitaria e la diffusione dei programmi di screening oggi sempre un maggior numero di neoplasie vengono diagnosticate in fase precoce e guaribile. Gli stessi protocolli di trattamento integrati consentono di salvare un numero maggiore di pazienti. Pertanto si parla oggi di una nuova sottodisciplina dell oncologia che si dedica agli ex-pazienti o lungosopravviventi, con lo scopo principale di monitorare l eventuale comparsa di complicanze tardive dei trattamenti o seconde neoplasie. Biologia dei tumori I tumori, pur manifestando un ampia gamma di modalità di insorgenza, velocità di crescita ed evoluzione locale e/o sistemica, originano sempre una disregolazione dei processi di proliferazione e distruzione cellulare. Infatti, l omeostasi tissutale è fisiologicamente garantita da un continuo equilibrio tra cellule proliferanti e cellule in apoptosi (morte cellulare programmata), così da mantenere la densità cellulare sempre costante. Nel tumore invece si accumulano alterazioni di svariati geni con disregolazione della proliferazione e differenziazione cellulare e conseguente accumulo di cellule progressivamente sempre meno differenziate. I geni coinvolti sono generalmente suddivisi in: 1. oncogeni: promuovono la crescita tumorale e si trovano generalmente iper-attivati nelle cellule tumorali OGIA.indb 14 28/05/

3 Cap 1 - Definizione e Caratteristiche dei tumori 2. geni oncosoppressori: normalmente bloccano la proliferazione e vengono inattivati nei tumori 3. geni del riparo del DNA: proteggono la cellula dalle sostanze cancerogene e dalle radiazioni ionizzanti, per cui la loro inattivazione espone le cellule a maggiore probabilità di danni genetici L insieme delle funzioni biologiche acquisite dalle cellule tumorali sono abbastanza comuni a tutti i tipi di cancro e possono essere così schematizzate: progressiva indipendenza da fattori di crescita esterni con attivazione di meccanismi di auto-stimolazione; capacità di replicazione illimitata per effetto dell espressione della telomerasi (enzima che regola replicazione dei cromosomi); riduzione o perdita della possibilità di andare incontro ad apoptosi; perdita dell inibizione da contatto (in base alla quale le cellule normali cessano di proliferare quando sono troppo vicine l una all altra); riduzione o perdita della capacità differenziativa in tessuto maturo normale; ridotta capacità di adesione con altre cellule o componenti tissutali; capacità di digerire la matrice extracellulare tramite secrezione di proteasi che favoriscono l invasione dei tessuti normali adiacenti; capacità di penetrare all interno dei vasi sanguigni, sopravvivere nel circolo ematico e poi uscire nel letto capillare di tessuti a distanza (extra-vasazione); stimolazione della formazione di nuovi vasi sanguigni per fornire ossigeno e fattori nutritivi alle cellule tumorali (neoangiogenesi). La crescita tumorale segue una legge geometrica: è relativamente lenta all inizio, per poi accelerare all aumentare della massa tumorale. La massa neoplastica che cresce 15 OGIA.indb 15 28/05/

4 Vademecum di terapia oncologica Tabella n.1 - Distinzione fra tumori benigni e maligni Caratteristiche Tumori benigni Tumori maligni Struttura Crescita Il tessuto neoplastico: presenta cellule simili a quelle del tessuto di origine; conserva in gran parte le caratteristiche morfologiche e funzionali del tessuto di origine; è localizzato e facilmente individuabile. Espansiva il tumore cresce lentamente, è ben delimitato e spesso contenuto in una capsula di fibrosa; si espande comprimendo i tessuti circostanti ma non si infiltra in essi. Il tessuto neoplastico: presenta cellule molto diverse da quelle del tessuto di origine; perde ogni caratteristica morfologica e funzionale del tessuto di origine; è distribuito e difficile da individuare. Infiltrativa il tumore non ha confini netti, e oltre a crescere progressivamente di volume, si infiltra nei tessuti e nei vasi circostanti, distruggendone l architettura. Velocità di crescita Solitamente lenta Solitamente veloce Recidiva in loco (dopo intervento chirurgico) Possibile, ma poco probabile, se operati in modo radicale Metastasi a distanza No Spesso Danni all organismo Prognosi Il tumore cresce senza arrecare disturbi oppure può provocare: ingombro locale e compressione su tessuti circostanti; la funzionalità dell organo colpito viene spesso incrementata (iperfunzione) raramente ridotta (ipofunzione) possibili effetti a distanza legati alla secrezione di sostanze ad azione endocrina Normalmente fausta. Spesso, anche dopo intervento radicale Il tumore crescendo generalmente provoca: ingombro locale e compressione/infiltrazione su organi circostanti; la funzionalità dell organo colpito viene spesso a mancare (ipofunzione), molto rara l iperfunzione. diffusione di cellule attraverso il sangue o la linfa che colonizzano e distruggono organi a distanza; grave debilitazione generale (cachessia neoplastica) legata a interferenza con alimentazione e nutrizione ma anche a secrezione di sostanze ad azione endocrina. Normalmente infausta (con o senza fase metastatica). 16 OGIA.indb 16 28/05/

5 Cap 1 - Definizione e Caratteristiche dei tumori nell organo di partenza viene generalmente definito tumore primitivo. Da essa si possono staccare cellule tumorali che, tramite il circolo linfatico e/o ematico, possono raggiungere e crescere potenzialmente in tutti gli organi del corpo, dando origine alle Metastasi (o Ripetizioni). La classica distinzione fra tumori benigni e maligni si basa sui criteri istologici, biologici e di storia naturale riassunti nella tabella 1. In realtà esistono svariate situazioni a comportamento incerto (tumori tiroidei, tumori neuroendocrini etc) ed è importante ricordare che anche tumori benigni possono portare a morte il paziente se insorgono in sedi nobili e difficilmente operabili (ad esempio: encefalo). Eziologia del cancro La cancerogenesi è considerato un processo multifasico in cui il progressivo accumulo di mutazioni genetiche nelle cellule somatiche (indotte da fattori esogeni o endogeni) causa una progressiva modifica delle cellule da normali a iperplastiche, quindi displastiche e, infine, neoplastiche. Evidenze dirette di questo processo sono state ottenute nei tumori gastrointestinali e nel carcinoma della cervice uterina. L identificazione precoce delle alterazioni pre-neoplastiche con i programmi di screening riveste un importanza fondamentale perché durante questo periodo di tempo è possibile trattare il paziente con un intervento poco invasivo, oltre che proporre programmi di chemioprevenzione, sfruttando farmaci o composti contenuti negli alimenti per arrestare la progressione delle lesioni premaligne e favorirne la regressione. Poiché lo stesso danno genetico (cui corrispondono o meno anche specifiche alterazioni cromosomiche) può essere riscontrato in tutte le cellule di una neoplasia, si ritiene generalmente che essa tragga origine da un unica cellula madre mutata (clone). In realtà ulteriori studi hanno dimostrato che esistono anche tumori policlonali e che l evoluzione di una cellula normale in cellula maligna è sempre un processo 17 OGIA.indb 17 28/05/

6 Vademecum di terapia oncologica multi-step: molte cellule tumorali muoiono mentre si selezionano cloni cellulari progressivamente più aggressivi, con nuove mutazioni geniche che le rendono capaci di crescere a distanza (metastasi) e di resistere ai chemioterapici. Tra i principali fattori legati alle patologie tumorali distinguiamo: fattori esogeni: il fumo di tabacco (polmone, distretto cervico-faciale, esofago, vescica), l alcool (distretto cervicofaciale), la dieta ricca di grassi animali o cibi mal conservati (stomaco, colon-retto, mammella, etc.), le radiazioni ionizzanti (sarcomi, mammella, etc.) fattori occupazionali: associati a determinate sostanze come amianto, arsenico, nichel, cromo esavalente ecc. (polmone, vescica, etc.) farmaci (estro-progestinici e mammella, chemioterapici alchilanti e leucemie, etc) agenti infettivi (virus, batteri): si stima che circa il 18% dei nuovi casi di tumore annualmente diagnosticati nel mondo abbiano una eziologia infettiva (tabella 2). Tabella n. 2 - Agenti infettivi e tumori Tipo di virus Papilloma virus (HPV) Virus HTLV-I Virus di Epstein-Barr (EBV) Virus epatite B e epatite C (HBV, HCV) Herpes virus 8 (HHV-8) Helicobacter Pylori Schistosoma haematobium Neoplasia associata Neoplasia della cervice uterina Neoplasie del pene, dell ano e del cavo oro-faringeo Leucemia a cellule T dell adulto Neoplasia nasofaringea Linfoma di Burkitt Linfoma di Hodgkin Neoplasia epatica primitiva Sarcoma di Kaposi Carcinoma gastrico Linfomi gastrici Carcinoma squamoso vescicale 18 OGIA.indb 18 28/05/

7 Cap 1 - Definizione e Caratteristiche dei tumori Misure educazionali per ridurre la trasmissione di questi agenti così come programmi di vaccinazione (es: epatite B) rappresentano importanti strategie preventive per queste neoplasie. Recentemente introdotti anche in Italia sono i vaccini rivolti contro il papilloma virus (HPV) associato all insorgenza del cancro al collo dell utero (Gardasil e Cervarix ). La prevenzione dell infezione da parte dei ceppi virali più a rischio ha dimostrato significativa riduzione della comparsa di alterazioni premaligne e maligne della cervice uterina, configurandosi quindi una forma efficace di prevenzione primaria. Tra i fattori endogeni correlati alla comparsa di neoplasie si annoverano: Predisposizione ereditaria (tabella 3) Fattori ormonali (estrogeni per mammella, androgeni per prostata) Diversa capacità di metabolizzare carcinogeni esogeni e gli ormoni (polimorfismi P450 e altri enzimi coinvolti nelle reazioni di biotrasformazione) Alterazioni del sistema immunitario (immunodeficienze e autoimmunità) La familiarità sta assumendo sempre maggiore rilevanza in oncologia in quanto si stima che oltre il 10% di tutti i tumori sia causato da fattori ereditari. Grazie a studi di genetica e biologia molecolare sul DNA di pazienti con forme familiari di alcune neoplasie è stato possibile allestire dei test genetici che consentono di identificare precocemente i parenti a rischio (spesso molto elevato) di sviluppare una neoplasia (spesso in età giovanile) per poter proporre loro programmi di sorveglianza stretta o interventi chirurgici preventivi. 19 OGIA.indb 19 28/05/

8 Vademecum di terapia oncologica Tabella n. 3 - Principali sindromi ereditarie associate alla comparsa di tumori Carcinoma mammario ereditario Sindrome di Von-Hippel Lindau Neurofibromatosi tipo I MEN-I MEN-II Poliposi familiare Sindrome di Lynch GENE BRCA-1 BRCA-2 VHL NF1 MEN1 RET APC MSH2 MLH1 Neoplasia associata Carcinoma mammario Carcinoma ovario Carcinoma prostatico Carcinoma renale Feocromocitoma Emangioblastoma cerebellare Tumori cerebrali Schwannomi maligni F eocromocitoma Adenoma ipofisario Tumore neuroendocrino del pancreas Adenoma paratiroide Carcinoma midollare della tiroide Feocromocitoma Carcinoma del colon-retto Adenocarcinoma del pancreas Tumori desmoidi Carcinoma colon Carcinoma vie urinarie Carcinoma endometrio 20 OGIA.indb 20 28/05/