FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI

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1 FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI E una classe chimicamente eterogenea di farmaci, accomunati da un medesimo meccanismo di azione. Nel 1971 J. Vane scopre che i FANS inibiscono l attività della cicloossigenasi, enzima che catalizza la conversione di acido arachidonico in endoperossido instabile PGG 2, da cui si originano le prostaglandine (PG). A supporto di questa ipotesi: 1) i FANS diminuiscono la sintesi di PG nell uomo, alle dose usate in terapia. 2) C è buona correlazione tra attività antienzimatica e potenza terapeutica. ACIDO ARACHIDONICO e SUOI METABOLITI L acido arachidonico è un acido grasso insaturo a 20 atomi di carbonio, con 4 legami insaturi. La concentrazione intracellulare di acido arachidonico è generalmente bassa. In risposta a vari stimoli si libera acido arachidonico per azione soprattutto della fosfolipasi A2 (PLA2), ma in parte anche della fosfolipasi C. Dai fosfolipidi di membrana oltre all acido arachidonico, si forma anche PAF (fattore attivante le piastrine) 1

2 Dall acido arachidonico si formano: Prostaglandine e trombossano attraverso l azione enzimatica delle cicloossigenasi (COX) Leucotrieni per azione della 5-lipossigenasi Acidi idrossieicosatetraenoici e acidi epossieicosatrienoici per azione di vari CYP. Si forma anche l anandamide endocannabinoide endogeno 2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE Fig Metabolismo dell acido arachidonico. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA Le molecole derivate dall acido arachidonico escono facilmente dalla cellula e vanno ad agire su recettori della stessa cellula (azione autocrina) o su cellule vicine (azione paracrina) Non vi è deposito intracellulare, non vi è esocitosi 2

3 La mancanza di deposito intracellulare spiega i marcati effetti farmacologici dei FANS che inibiscono biosintesi e rilascio di PG. I FANS non inibiscono gli effetti delle PG esogene CICLOOSSIGENASI Le cicloossigenasi catalizzano la ossidazione dell acido arachidonico a formare un endoperossido instabile (PGG2) Questo viene poi trasformato dalla attività perossidasica della prostaglandino-sintetasi in PGH2; Da questa si formano poi (per opera di vari enzimi) molteplici prostanoidi, quali prostaglandine PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e TXA2 (trombossano). Dalla PGD2 si forma la PGJ2. (Il pedice 2 sta ad indicare 2 doppi legami nella molecola). 7 FARMACI DELLA INFIAMMAZIONE Fig Via di biosintesi dei prostanoidi. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 3

4 CICLOOSSIGENASI 1 (COX1) -E espressa costitutivamente. -Presenta 3 parti fondamentali: Sequenza omologa all EGF Porzione di ancoraggio alla membrana Regione con siti catalitici -Assolve ai seguenti compiti fisiologici di housekeeping ): 1) Funzione gastroprotettiva 2) Regolazione vascolare 3) Regolazione del flusso ematico renale 4) Mantenimento della filtrazione glomerulare 5) Regolazione della attività uterina CICLOOSSIGENASI 2 (COX-2) - La sua espressione è per lo più indotta, da stimoli proinfiammatori. - E indotta da endotossine batteriche (Lipopolisaccaride di Escherichia Coli), citochine (IL-1), mitogeni. - Si ritiene responsabile dell aumento di prostanoidi in condizioni patologiche e dei loro effetti indesiderati. - E espressa molto intensamente in tumori della pelle, del colon e del retto. Però, in parte è anche espressa costitutivamente. Quella costitutiva produce PGI2 a livello dell endotelio vasale. Ha la caratteristica di avere una tasca laterale nel canale cicloossigenasico che permette di accogliere farmaci molto più voluminosi rispetto a quelli accolti dalla COX-1. 4

5 7 FARMACI DELLA INFIAMMAZIONE Fig Struttura tridimensionale della COX-1 e della COX-2. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA CICLOOSSIGENASI 3 (COX 3) -E presente soprattutto nel SNC -Il paracetamolo ha notevole affinità per la COX3 -Mostrano affinità per la COX3 anche aspirina, diclofenac, ibuprofene, indometacina -E coinvolta nel controllo di dolore ed iperpiresi LIPOSSIGENASI La 5-lipossigenasi catalizza la formazione di 5-HPETE (acido idroperossieicosatetraenoico) e da questo di leucotriene A4 (LTA4). LTA4 è instabile e viene prontamente convertito a LTB4 o coniugato con glutatione a formare LTC4. Da LCT4 si formano poi LTD4, LTE4, LTF4 5

6 EFFETTI BIOLOGICI DEGLI EICOSANOIDI I composti eicosanoidi che si generano hanno una molteplicità di azioni biologiche, mediate da recettori specifici per i singoli composti. Sistema cardiovascolare La PGI 2 (Prostaciclina), ma anche PGE2 e PGA2, hanno potente azione vasodilatatrice Il TXA 2 (Tromboxano) è un potente vasocostrittore I leucotrieni sono vasocostrittori. Piastrine La PGI 2 inibisce la aggregazione piastrinica. Viene generata nell endotelio vasale dalla COX2 costitutiva. Il TXA 2 è un potente induttore della aggregazione piastrinica. Viene generato nelle piastrine dalla COX1. Chemotassi Il LTB 4 ha azione chemotattica verso i granulociti. Bronchi PGE 1 e PGE 2 sono broncodilatatori. PGF 2α, TXA 2 e soprattutto i leucotrieni sono broncocostrittori. Utero PGF2a e basse dosi di PGE 2 danno contrazione Secrezioni gastrointestinali PGE, PGA e PGI 2 riducono volume e acidità della secrezione gastrica e stimolano la secrezione di muco nello stomaco e nel tenue 6

7 Provocano afflusso di H 2 O ed elettroliti nel lume intestinale. Rene PGE 2 e PGI 2 evocano diuresi, natriuresi e kaliuresi. Temperatura corporea La iperpiressia da pirogeni appare dovuta a liberazione di PGE 2 nell area preottica dell ipotalamo Dolore Le prostaglandine e soprattutto PGE2 e PGI 2 sensitizzano neuroni coinvolti nella nocicezione: A livello delle terminazioni periferiche A livello spinale A livello sovraspinale La stimolazione dei recettori per le prostaglandine da parte soprattutto di PGE2 e PGI2 induce attivazione di chinasi come la PKA, tramite aumento di camp. La PKA determina attivazione di vari recettori ionotropi, modificando la eccitabilità neuronale. Questo effetto può essere evocato in periferia, in neuroni spino-talamici e in neuroni talamo-corticali. 7

8 3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Fig Schematizzazione dei principali eventi molecolari che controllano l eccitabilità di una fibra nervosa. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA Nella sostanza periacqueduttale grigia l acido arachidonico è coinvolto nel controllo della attività di neuroni discendenti antinocicettivi. L inibizione delle COX sposta il metabolismo dell acido arachidonico verso la 12-lipossigenasi. Il 12-HPETE ridurrebbe la eccitabilità del neurone presinaptico che è un neurone GABAergico inibitorio. Di conseguenza si ha disinibizione di neuroni antinocicettivi discendenti dalla sostanza periacqueduttale verso il midollo spinale 8

9 3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Fig Azione antidolorifica della morfina a livello del mesencefalo. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA Infiammazione Nella fase acuta dell infiammazione un ruolo fondamentale viene svolto dai metaboliti dell acido arachidonico. I segni clinici dell infiammazione includono: eritema (rubor), aumento della temperatura (calor), edema (tumor), dolore (dolor), danno funzionale (functio lesa). 9

10 PGE 2 e PGI 2 contribuiscono a questi segni evocando vasodilatazione con conseguente aumento del flusso ematico e riscaldamento tessutale, e sensibilizzando i nocicettori al dolore. Istamina e bradichinina sono primi responsabili di aumentata permeabilità capillare. Nella infiammazione cronica si ha una serie di eventi con esiti citolesivi: degranulazione di cellule infiammatorie, rilascio di enzimi lisosomiali, stimolazione dei neutrofili con formazione di radicali liberi, sviluppo di immunità umorale. Il leucotriene LTB 4 è dotato di potere chemotattico verso i granulociti. Il 5-HPETE e 5-HETE liberano istamina dai granulociti basofili. Però le lipossigenasi non sono sensibili ai FANS. La PGJ2 si lega al fattore di trascrizione Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ (PPARγ) coinvolto in infiammazione ed obesità. La PGJ2 si lega anche, inibendola, alla chinasi che fosforica ikb, quindi blocca la attivazione del fattore di trascrizione NFkB, coinvolto nella mediazione di processi infiammatori. 10

11 FARMACODINAMIA DEI FANS Distinguiamo tre sottoclassi di farmaci: Classe I: inibiscono competitivamente e in maniera facilmente dissociabile sia la COX-1 che la COX-2. Classe II: Appartengono a questa classe indometacina, diclofenac, inibitori selettivi della COX-2. Il legame è rapido e reversibile, ma se si protrae la loro occupazione dell enzima, questo va incontro a modificazione conformazionale. Classe III: l aspirina è l unico esponente. Agisce con un blocco irreversibile della COX-1 e della COX-2. 11

12 Aspirina L aspirina, ovvero acido acetilsalicilico, risulta essere molto più potente nell inibire la COX-1, rispetto alla COX-2. 7 FARMACI DELLA INFIAMMAZIONE Fig Selettività biochimica verso la COX-1 piastrinica e la COX-2 monocitaria di inibitori delle COX valutata in vitro utilizzando il modello del sangue intero. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA FARMACODINAMIA L aspirina agisce acetilando Ser529 della COX-1 e Ser516 della COX-2, e perciò ostacolando l accesso dell acido arachidonico nel canale cicloossigenasico Ha azione analgesica, antipiretica, antiflogistica ed antiaggregante piastrinica. 12

13 7 FARMACI DELLA INFIAMMAZIONE Fig. 7.5.B Meccanismo di azione dell aspirina (acido acetilsalicilico). F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA La durata dei suoi effetti dipende dalla velocità con cui si genera nuova ciclossigenasi: le prime tre azioni hanno durata di alcune ore. l effetto sulla aggregazione piastrinica dura alcuni giorni dal momento che le piastrine non hanno nucleo e non esprimono sintesi proteica. Azione antiinfiammatoria Allevia i disturbi, ma non arresta il progresso della lesione patologica. Azione analgesica E efficace in dolori di intensità lieve-moderata, nel dolore postoperatorio e da infiammazione; è poco efficace nel dolore viscerale. E utile in cefalea, mialgia, artralgia e dolori superficiali. 13

14 Azione antipiretica Non modifica la temperatura normale, né l aumento di temperatura corporea da esercizio fisico o da elevata temperatura ambientale. Azione antiaggregante piastrinica L aspirina prolunga il tempo di emorragia, per blocco della cicloossigenasi piastrinica a dosi inferiori a quelle necessarie per evocare gli altri effetti. TOSSICITA Danni gastrointestinali Aspirina e FANS possono provocare : ulcerazione, perforazione e sanguinamento per: a) inibizione delle sintesi di PGI 2 e PGE 2 gastriche, le quali inibiscono la secrezione di HCl e stimolano la secrezione di muco protettivo. b) Inibizione della aggregazione piastrinica L aspirina è uno dei farmaci che provocano maggiore incidenza di danni gastrointestinali. Epatotossicità I salicilati possono provocare danni epatici con aumento delle transaminasi, epatomegalia e talvolta ittero anoressia Una grave sindrome con epatopatia e encefalopatia (sindrome di Rye) sembra correlata all uso di salicilati in infezioni virali nei bambini. Si consiglia di non usare aspirina sotto i 16 anni di età. 14

15 Danni renali L aspirina provoca ritenzione di Na + ed acqua. In caso di insufficienza cardiaca o di ipovolemia i salicicati possono scatenare insufficienza renale acuta per riduzione del flusso ematico renale e della filtrazione glumerulare (le PG inibiscono vasocostrizione da angiotensina II e noradrenalina). L inibizione della COX-2 può aumentare le azioni della angiotensina II (rischio di ipertensione e edema). Gravidanza Riduce la contrattilità uterina e prolunga la gestazione. Bronchi In soggetti asmatici l aspirina può provocare grave broncospasmo per aumento di leucotrieni (l aspirina devia il metabolismo dell acido arachidonico verso la lipoossigenasi). Intossicazione Cronica Salicilismo: indica lieve intossicazione cronica. Si manifesta con: cefalea, confusione mentale, barcollamento, iperventilazione, nausea e vomito. Intossicazione più grave: alterazione dell equilibrio acidobase, convulsioni, febbre elevata, disidratazione e coma. Si osservano spesso fenomeni emorragici. Intossicazione Acuta Alla iniziale stimolazione centrale, fa seguito depressione fino a stupore e coma. Seguono collasso cardiovascolare, 15

16 insufficienza respiratoria, convulsioni. La morte è in genere dovuta ad insufficienza respiratoria. La dose letale di aspirina può essere molto variabile (da 10 g in su). Il trattamento dell intossicazione acuta è sintomatico. FARMACOCINETICA Buon assorbimento per via orale dell aspirina. L assorbimento si verifica nella parte superiore del tenue e nello stomaco. L assorbimento orale determina forte concentrazione di salicilato nella mucosa gastrica. La emivita è di min, ma sulle piastrine mg al giorno hanno effetti per tutta la vita della piastrina (10 giorni) I salicilati sono escreti nelle urine come: a) forma libera di salicilato b) acido salicilurico (coniugato con glicina) 75%. c) Glicuronidi salicilici fenolico o acilico. USI TERAPEUTICI 1) L acido acetilsalicilico è usato nel trattamento e nella profilassi delle malattie caratterizzate da iperaggregabilità piastrinica (coronaropatia, infarto cardiaco, trombosi post-operatoria). 2) Come analgesico in caso di cefalea, artrite, dismenorrea, nevralgia e mialgia. Problemi per uso prolungato. 3) Per affezioni infiammatorie muscolo-scheletriche (artrite reumatoide, artrosi, artriti, spondilite 16

17 anchilosante) si preferisce far uso di altri FANS o di COXIB meno gastrolesivi. 4) Come antipiretico meglio usare il paracetamolo COXIB I primi COXIB sono stati Celecoxib e Rofecoxib. Si sono poi aggiunti Etoricoxib e Valdecoxib FARMACODINAMIA Inibiscono selettivamente la COX-2 La loro selettività per la COX-2 dipende dal fatto che per la loro voluminosità sono accolti dal side pocket della COX-2, ma non dalla COX-1. Le più recenti acquisizioni sulla COX-2 indicano che questa è coinvolta non solo in infiammazione, iperpiresi, dolore, ma anche in: citoprotezione gastrointestinale, bilancio elettrolitico renale, sintesi di prostaciclina TOSSICOLOGIA L incidenza di perforazione gastrointestinale, emorragia gastrica ed ulcera peptica è ridotta rispetto ai FANS, ma non è annullata. Il Rofecoxib è stato ritirato dal commercio dopo sperimentazione di trattamento cronico per 18 mesi. Provocava aumento di eventi cardiovascolari avversi 17

18 (infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa, embolia polmonare) Probabilmente l aumento di tali eventi avversi si osserva solo in caso di inibizione molto selettiva della COX-2: La COX-2 è responsabile della produzione di prostaciclina che riduce aggregazione piastrinica e produce vasodilatazione. La COX1 genera trombossano, aggregante piastrinico e vasocostrittore. il rischio di eventi avversi cardiovascolari aumenta quando il COXIB è molto selettivo per la COX2 e non influenza per niente la COX1. Lo studio CLASS non ha rilevato problemi per il Celecoxib che è meno selettivo del Rofecoxib 7 FARMACI DELLA INFIAMMAZIONE Fig. 7.6 Effetti cardiovascolari dei FANS e dei coxib. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 18

19 USI TERAPEUTICI 1. Per affezioni infiammatorie muscolo-scheletriche (artrite reumatoide, artrosi, artriti, spondilite anchilosante) si preferisce far uso di altri FANS o di COXIB meno gastrolesivi. 2. Come analgesici in caso di cefalea, artrite, dismenorrea, nevralgia e mialgia. Paracetamolo FARMACODINAMIA 1) Ha azione analgesica ed antipiretica simili a quella dell acido acetilsalicilico. 2) L effetto antinfiammatorio è molto modesto. La biosintesi delle PG viene inibita più al centro (COX-3) che nei tessuti periferici (COX-2 e COX-1). Rispetto all acido acetilsalicilico ha il vantaggio: a) di non aver effetti sul sistema cardiovascolare b) di non alterare l equilibrio acido-base c) di non dare irritazione gastrica d) di non aver effetto sul tempo di emorragia FARMACOCINETICA Rapido assorbimento gastrointestinale Il paracetamolo viene eliminato nelle urine dopo coniugazione epatica con acido glicuronico, con acido solforico o con cisteina. Quando il paracetamolo è assunto a dosi alte, subisce una N-idrossilazione che dà luogo ad un intermedio 19

20 altamente reattivo. Può combinarsi con i gruppi sulfidrilici di proteine epatiche dando grave necrosi epatica. TOSSICOLOGIA A dosi terapeutiche il paracetamolo è ben tollerato. In caso di sovradosaggio (oltre 3 g al giorno) dà: a) necrosi epatica e b) necrosi dei tubuli renali c) c è anche possibilità di coma ipoglicemico Il trattamento dell intossicazione deve essere fatto con: 1) procedimenti atti a bloccare ulteriore assorbimento di farmaco. 2) somministrazione di N-acetilcisteina che funge da donatore di gruppi SH. USO TERAPEUTICO Il paracetamolo viene razionalmente impiegato come antipiretico e come analgesico soprattutto in pazienti con ulcera peptica o con rischio di emorragia. Derivati dell acido Arilpropionico ed Arilacetico Sono derivati dell acido propionico: Ibuprofene, Naproxene, Fenoprofene. Il Diclofenac è derivato dell acido acetico 20

21 FARMACODINAMIA Sono tutti inibitori un pò più selettivi per la COX1 che per la COX2. Ibuprofene E pressoché equipotente con l acido acetilsalicilico. Dà disturbi gastrointestinali solo nel 5-15% dei soggetti. E stato descritto come il FANS con minori effetti indesiderati gastrointestinali Di solito questi disturbi sono lievi: nausea, pirosi, senso di pienezza La perdita occulta di sangue e le ulcerazioni gastriche sono infrequenti. Naproxene E circa 20 volte più potente dell acido acetilsalicilico. Ha una tossicità gastrointestinale superiore all ibuprofene. Può provocare anche ittero e riduzione della funzione renale. Fenoprofene e Ketoprofene Sono circa equivalenti all acido acetilsalicilico. Danno lievi disturbi del tratto gastroenterico. Diclofenac Ha affinità per COX1 minore che per COX2. Ha incidenza modesta di disturbi gastrointestinali 21

22 USI TERAPEUTICI 1) Artrite reumatoide: buon effetto terapeutico (diminuisce gonfiore, dolore e rigidità mattutina). Sono tollerati meglio di altri FANS 2) Osteoartrite 3) Spondilite anchilosante 4) Trattamento sintomatico del dolore (postpartum, dopo interventi chirurgici orali ed oftalmici, dismenorrea). Nimesulide e Meloxicam FARMACODINAMIA Si tratta di composti parzialmente selettivi verso la COX2 TOSSICITA Disturbi gastrointestinali sono stati riportati con moderata frequenza Per la nimesulide è stata descritta possibilità di tossicita epatica. La nimesulide attiva neuroni dopaminergici mesolimbici Piroxicam e Tenoxicam Sono potenti inibitori della cicloossigenasi. Sono piuttosto non selettivi tra COX-1 e COX-2. Hanno effetti tossici minori dell acido acetilsalicilico, Sono usati nell artrite reumatoide osteoartrite, spondilite anchilosante, gotta acuta. 22

23 Derivati Indolici Indometacina E un derivato indolico che risulta essere uno dei più potenti inibitori della ciclossigenasi. Presenta però problemi rilevanti di tossicità. FARMACODINAMIA Presenta scarsa selettività tra la COX1 e la COX2. Ha buona affinità per la COX3 E dotata di marcata attività antipiretica. FARMACOCINETICA Rapido assorbimento gastrointestinale. Dopo i pasti l assorbimento è molto ritardato. Si distribuisce molto bene nel liquido sinoviale. Si lega al 90% delle proteine plasmatiche. Il 10-20% è eliminato immodificato nelle urine. TOSSICOLOGIA Disturbi nel 35-50% dei pazienti a) Problemi gastrointestinali: anoressia, nausea, ulcere singole o multiple. Perdita occulta di sangue in assenza di ulcerazioni. b) Può aversi pancreatite acuta, epatite, ittero. c) Problemi a carico del SNC: cefalea, vertigini, confusione mentale, depressione, allucinazioni. d) Problemi ematologici: neutropenia, trombocito-penia e talvolta anemia aplastica. e) C è rischio di reazioni di ipersensibilità. 23

24 USO TERAPEUTICO E stata molto usata per il trattamento di disturbi articolari, ma attualmente si preferiscono altri FANS o COXIB. Sulindac E un analogo dell indometacina. La principale caratteristica del Sulindac sta che è un profarmaco. nel fatto TOSSICOLOGIA I disturbi gastrointestinali sono frequenti Fenamati L acido mefenamico e il meclofenamato, oltre ad inibire la cicloossigenasi, hanno anche la capacità di antagonizzare alcuni effetti delle PG. Sono decisamente tossici e non offrono perciò alcun vantaggio rispetto agli altri FANS meno tossici. Derivati del Pirazolone Si tratta di composti ormai poco usati a motivo di tossicità ematologica. Fenilbutazone AZIONI FARMACOLOGICHE 1) Ha azione antinfiammatoria che risulta molto efficace nel trattamento dell artrite reumatoide. 24

25 2) Ha efficacia analgesica buona nel dolore di origine reumatica, ma scarsa nel dolore non-reumatico. 3) L azione antipiretica non è ben descritta, e comunque non è usato come antipiretico. 4) Provoca marcata ritenzione di NaCl e di acqua. TOSSICITA - Effetti indesiderati più frequenti sono: nausea, vomito, sofferenza epigastrica, ritenzione di liquidi ed edema, vertigini, insonnia, irritabilità. - Effetti indesiderati gravi sono: ulcera peptica, reazione di ipersensibilità, epatite, nefrite, anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia (anche fatali). USO TERAPEUTICO Il fenilbutazone dovrebbe essere usato solo dopo che altri farmaci si sono rivelati inefficaci. Ossifenbutazone E un metabolita attivo del fenilbutazone. Condivide con il fenilbutazone lo spettro di azioni farmacologiche. Sembra avere il vantaggio di provocare minore irritazione gastrica. Antipirina Aminopirina In passato sono state ampiamente usate come antipiretici, analgesici. La grave tossicità a carico del midollo osseo (agranulocitosi) le ha rese pressoché inutilizzate. 25