FANS: Vantaggi e Limiti. ROME REHABILITATION - Roma 7-8 Giugno 2014

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Gennaro Valenti
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1 FANS: Vantaggi e Limiti SERGIO CHISARI Resp. U.O.D. di Terapia del Dolore Az. Policlinico Vittorio Emanuele Catania ROME REHABILITATION - Roma 7-8 Giugno 2014

2 DCNO IN ITALIA E FARMACI Prevalenza DCNO : 22% popolazione e > 40% popolazione anziana ( d. muscolo-scheletrico) Studio MAPPING (2005): OA 9%, lombosciatalgia 5.9%, malattie reumatiche su base infiammatoria 3.1% Dati SIMG prima visita MMG: FANS 55.5%, paracetamolo ( solo o combo) 7.4%, tramadolo 4.4% Farmaci: diclofenac, ibuprofene e naprossene, nimesulide, piroxicam e meloxicam, Coxib Prevalenza nell OA contravvenendo le linee guida che indicano il paracetamolo!!!

3 LA RISPOSTA INFIAMMATORIA 1. La risposta infiammatoria è un meccanismo di difesa normale e desiderabile 2. Gli effetti collaterali sono indesiderabili. 3. La normale risposta infiammatoria ha un interruttore on/off. 4. Nell infiammazione cronica qualcosa si è alterato nell interruttore OFF 5. Di conseguenza abbiamo bisogno di farmaci che controllino la reazione infiammatoria

4 Dolore Cronico FANS Rappresentano il primo livello d intervento terapeutico in caso di dolore lieve Agiscono soprattutto sul dolore sostenuto da processi flogistici a carico di muscoli, tendini, periostio, tessuto sottocutaneo od osseo e nel dolore viscerale. Hanno un effetto tetto Ampiamente utilizzati nella pratica clinica. La scelta di una molecola rispetto ad un altra sembra guidata da criteri soggettivi, più che da specifiche linee guida internazionali basate su criteri di evidenza scientifica Nel dolore cronico non da cancro esistono forti dispute riguardo al loro uso dovuto al timore degli effetti collaterali

5 Farmaci antinfiammatori non steroidei Un agente terapeutico che contrasta il dolore e la febbre inibendo la risposta infiammatoria Farmaci disponibili per automedicazione. Vi sono due categorie: Antinfiammatori non selettivi Antinfiammatori selettivi o COX -2

6 Cox-2 inibitori: Cascata dell acido arachidonico e inibizione delle cicloossigenasi

7 Cox-2 inibitori Gruppo di sostanze con la comune azione farmacologica di inibizione della cicloossigenasi La selettività per la Cox-2 potrebbe determinare una potente efficacia antiinfiammatoria e analgesica senza causare molti degli effetti tossici potenzialmente seri associati ai FANS tradizionali, soprattuto se usati per un lungo periodo di tempo

8 COX-2 inibitori Attualmente, in seguito alla conduzione di grandi Trials Clinici, sono disponibili numerosi dati tossicologici, farmacologici, clinici ed epidemiologici, con ridimensionamento dei dati iniziali: 1. Numero preoccupante di segnalazioni di 1. Numero preoccupante di segnalazioni di complicazioni gastro-intestinali nei pazienti a rischio che utilizzavano celecoxib e rofecoxib. Tra il giugno 99 e il luglio 2000 la Medicine Control Agency/Committee on Safety of Medicines (MCA/CSM) ha ricevuto 554 segnalazioni di sospette reazioni avverse a carico dell apparato gastro-intestinale associate all uso di rofecoxib

9 COX-2 inibitori tossicità gastrointestinale A livello gastrico la COX-2 è importante per i processi di riparazione della mucosa lesionata e il suo blocco rallenta significativamente la guarigione di lesioni gastriche ed intestinali Se la somministrazioni di Coxib ad un soggetto con mucosa gastrica indenne permette di ottenere un effetto antiinfiammatorio senza effetti gastrici, la somministrazione a pazienti con lesione gastrica comporta un peggioramento della lesione

10 COX-2 inibitori Funzionalità piastrinica L inibizione dell aggregazione piastrinica da parte dei FANS tradizionali è dovuta alla loro capacità di bloccare l attività della COX-1 piastrinica, responsabile della produzione del Tombossano A2. La COX-2 non è invece espressa a livello piastrinico. Minor incidenza di eventi emorragici, soprattutto gastrointestinali

La Cox-2 sembra coinvolta nella produzione endoteliale di prostaciclina e, quindi, gli inibitori COX-2 selettivi possono determinare un inibizione della biosintesi di prostaciclina nell endotelio

11 La Cox-2 sembra coinvolta nella produzione endoteliale di prostaciclina e, quindi, gli inibitori COX-2 selettivi possono determinare un inibizione della biosintesi di prostaciclina nell endotelio vascolare (senza interferire sulla produzione di Trombossano) Nei pazienti ad elevato rischio per eventi trombotici i Coxib potrebbero interferire con l attività antipiastrinica della prostaciclina endoteliale, aumentando il rischio di complicanze trombotiche

12 Esiste un trend verso un più alto rischio di infarto del miocardio. nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche, potrebbe essere influente la differente attività anti-aggregante piastrinica tra i FANS inibitori Cox-1 e inibitori selettivi Cox-2. Rispetto al rischio cardiovascolare, l uso dei Cox-2 inibitori presenta un leggero svantaggio rispetto ai FANS convenzionali Bolettino di informazione sui farmaci Ministero della Salute N

13 COX-2 inibitori tossicità cardiocircolatoria Possibile incremento del rischio di eventi trombotici arteriosi osservati nello studio Vigor in cui si è ipotizzato un effetto protrombotico del rofecoxib, con una percentuale di IMA significativamente più alta nei pazienti trattati con rofecoxib, rispetto a quelli che ricevevano naprossene (0.4% vs 0.1%) (N Engl J Med 2000)

17 COX-2 inibitori nefrotossicità Cox-1 e Cox-2 sono costitutivamente espresse a livello renale ed entrambe sono coinvolte nella regolazione della funzionalità renale Cox-2 inibitori selettivi hanno lo stesso potenziale nefrotossico dei FANS non selettivi Drug saif 2010

18 COX-2 Inibizione e Rene Quando vengono somministrati gli inibitori delle COX-2, il fenomeno dell assorbimento è alterato a livello del tubulo prossimale. Gli inibitori delle COX-2 incrementano l effetto dell ADH e quindi determinano vasocostrizione che riduce la velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Ogni improvvisa riduzione del GFR può determinare una insufficienza renale acuta.

19 No Need for Alarm In una persona normale, I FANS non determinano una insufficienza renale, poichè I reni si adattano a variazioni della GFR I FANS rappresentano un problema quando sono I FANS rappresentano un problema quando sono assunti per lungo tempo ed in quei pazienti che presentano già un diminuito GFR causato da ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia o malattia renale cronica.

20 1. Artrite reumatoide 2. Spondilite anchilosante 3. Osteoartrosi INDICAZIONE PER I FANS 4. Stati post-traumatici, dolore postoperatorio, dismenorrea, dolore oncologico, emicrania

21 Controllo del dolore Mantenimento motilità articolare Miglioramento qualità di vita del paziente SIR: paracetamolo < 3 g /die OSTEOARTROSI ACR: paracetamolo 4 g/die, rare reazioni di epatotossicità EULAR e NHMRC : max 4 g/die Terapia os con FANS solo se non risposta, o celecoxib o FANS +PPI

22 0.3-1% Riduzione sinovite ARTRITE REUMATOIDE Terapia contrastante la progressione per prevenire danno articolare e disabilità funzionale Controllo del dolore Gestione multidisciplinare Paracetamolo ( solo o combo), FANS, Disease Modifyng Anti-Rheumatic Drugs e/o farmaci biologici (TNF-α), cortisonici

23 Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000396

24 Prevenzione dei danni GI e CV correlati ai FANS Utilizzare il minor dosaggio efficace per il minor tempo possibile Se usato come antidolorofico sospendere la somministrazione in assenza di beneficio dopo 7 giorni Se usato come antinfiammatorio sospendere la somministrazione in assenza di beneficio dopo 3 settimane Evitare, se possibile, la co-somministrazione di corticosteroidi, anticoagulanti e antiaggreganti

25 No precedenti cardiovascolari + rischio gastrointestinale: Non fattori di rischio gastrointestinali: Coxib, Diclofenac, Ibuprofene, Nimesulide (evitare Ketorolac e Ketoprofene) Uno o piu fattori di rischio gastrointestinali: Coxib o Diclofenac-Ibuprofene-Nimesulide + Inibitori di Pompa Protonica (IPP) Storia di Ulcera Sanguinante: Coxib + IPP

26 Precedenti cardiovascolari + nessun rischio gastrointestinale: Rischio cardiovascolare 1-3%: Evitare Coxib Diclofenac 100mg/die - Ibuprofene 1200mg/die - Nimesulide Se il paziente assume bassi dosaggi di ASA: Evitare co-somministrazione con ibuprofene Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l assunzione di ASA Rischio cardiovascolare > 3%: Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l assunzione di ASA

27 Precedenti cardiovascolari + uno o piu rischi gastrointestinali: Rischio cardiovascolare 1-3%: Evitare Coxib Diclofenac 100mg/die - Ibuprofene 1200mg/die - Nimesulide + IPP Se il paziente assume bassi dosaggi di ASA: Evitare co-somministrazione con ibuprofene Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l assunzione di ASA Rischio cardiovascolare > 3%: Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l assunzione di ASA

28 Precedenti cardiovascolari + storia di ulcera sanguinante: Se possibile evitare la somministrazione di FANS Se strettamente necessario e rischio CV < 3%: Celecoxib - Diclofenac 100mg/die - Ibuprofene 1200mg/die - Nimesulide + IPP

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