Ipertransaminasemia in corso di malattie autoimmuni

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1 a cura di VALERIO NOBILI In tema di in corso di malattie autoimmuni Silvia Nastasio, Giuseppe Maggiore Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità interdipartimentale di Gastroenterologia Pediatrica, Università di Pisa Elevated liver enzymes in the context of an autoimmune disorder may suggest the presence of an isolated autoimmune liver disease, of a liver disease related to an autoimmune gut disorder or to a systemic autoimmune disease. Autoimmune hepatitis and cholangitis are the most common autoimmune liver disease associated with the presence of serum autoantibodies and hypergammaglobulinemia. The finding of elevated liver enzymes is also a common feature of celiac disease at diagnosis. Introduzione In corso di malattia autoimmune, un danno epatico, testimoniato da una elevazione delle aminotransferasi, può osservarsi nel contesto di scenari clinici distinti quali: una malattia autoimmune del fegato, isolata o associata a un coinvolgimento intestinale o una malattia autoimmune sistemica. IPERTRANSAMINASEMIA E MALATTIA AUTOIMMUNE DEL FEGATO Le malattie autoimmuni del fegato comprendono un ampio spettro di disordini epatobiliari a patogenesi autoimmune. L epatite autoimmune è una malattia infiammatoria e criptogenica caratterizzata da elevazione delle aminotransferasi, ipergammaglobulinemia, autoanticorpi organo e non-organo specifici nel siero e da una infiammazione attiva nello spazio portale con attività di interfaccia. La malattia evolve spontaneamente verso la cirrosi e l'insufficienza epatocellulare, ma è abitualmente sensibile al trattamento immunosoppressivo, soprattutto se iniziato precocemente, anche in caso di severa compromissione del fegato. Ne esistono due distinti sottotipi identificati dalla presenza, mutuamente esclusiva, di autoanticorpi anti-muscolo liscio (SMA) e/o antinucleo (ANA) per il tipo 1 ed anti-microsoma di fegato/rene (anti LKM) e/o anti-citosol epatico (anti LC1) per il tipo 2 (1). La modalità più tipica di esordio è una sindrome citolitica acuta pura sintomatica con il quadro clinico di epatite acuta, con marcato aumento ( 10 volte il limite superiore della norma) di entrambe le aminotransferasi e valori di γgt normali o poco elevati. Questa condizione può associarsi ad una insufficienza funzionale d organo, in particolare nei pazienti con AIH 2 (2). L epatite autoimmune può però esordire anche con quadri clinici diversi quali: astenia, anoressia e progressiva alterazione dello stato generale con ittero ingravescente riscontro occasionale di un epato e/o splenomegalia associata ad un aumento delle aminotransferasi sintomi correlati ad una complicanza della malattia epatica come un emorragia digestiva da cirrosi misconosciuta oppure con una sintomatologia extraepatica legata ad un altra malattia autoimmune associata [Tabella 1]. Key Words Elevated liver enzymes, autoimmune liver disease, autoimmune hepatitis, celiac disease, celiac hepatitis, autoimmune disorders È pertanto fondamentale, di fronte a una marcata citolisi da causa non determinata, ricercare un eziologia autoimmune, indagando su eventuali precedenti di autoimmunità in famiglia e ricercando un iper-gammaglobulinemia di tipo IgG, e la presenza di autoanticorpi caratterizzanti. Tuttavia, in assenza ipergammaglobulinemia e/o dei suddetti autoanticorpi, la diagnosi non può essere esclusa (epatite autoimmune sieronegativa) e in questi casi la biopsia epatica rivestirà un ruolo determinante. 33

2 Tabella 1 Malattie autoimmuni associate a epatite autoimmune Vitiligo Tireopatie autoimmuni Diabete mellito tipo 1 Artrite cronica giovanile Anemia emolitica autoimmune Trombocitopenia autoimmune Connettiviti Vasculiti APECED* * associata ad AIH tipo 2 La colangite autoimmune (sclerosante) è una malattia colestatica cronica, immunomediata, caratterizzata da infiammazione e fibrosi cicatriziale delle vie biliari intra ed extraepatiche, che evolve verso la cirrosi biliare e l insufficienza epatica. La malattia è a lungo asintomatica e viene diagnosticata di solito a partire dal risconto fortuito di una epato e/o splenomegalia o da un aumento delle aminotransferasi. Il quadro biumorale è infatti quello di una sindrome citolitica mista caratterizzata dalla presenza di una elevazione sia delle aminotransferasi che delle γgt. Sono frequentemente presenti gli autoanticorpi che caratterizzano l AIH 1 con cui la colangite autoimmune ha relazioni strette, mentre sono praticamente assenti gli autoanticorpi che caratterizzano l AIH 2. L epatite gigantocellulare associata ad anemia emolitica autoimmune è una grave forma di epatite immunomediata dei primi anni di vita che si associa, per definizione, ad una anemia emolitica autoimmune (3). È caratterizzata istologicamente da una diffusa trasformazione gigantocellulare degli epatociti responsabile del quadro bioumorale di sindrome citolitica acuta mista con un marcato incremento delle aminotransferasi (in media 60 volte la norma) associato ad aumento delle γgt. L anemia, sintomatica in più della metà dei pazienti, è caratterizzata dalla presenza di Coombs positività di tipo IgG e complemento, mentre, a differenza delle forme classiche di epatite autoimmune, é rara la presenza di autoanticorpi organo o non organo-specifici. La prognosi è severa e la mortalità non trascurabile se la diagnosi é effettuata tardivamente o se la terapia immunosoppressiva é sospesa intempestivamente. in corso di malattia autoimmune gastrointestinale Le strette relazione anatomiche ed embriologiche tra fegato e intestino giustificano il frequente interessamento epatico in corso di patologia autoimmune gastrointestinale. Esistono in particolare condizioni ben caratterizzate quali la malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) in corso di colangite autoimmune e il danno epatico che caratterizza la malattia celiaca. Nella quasi totalità dei casi di colangite autoimmune è presente una MICI che per lo più riproduce il quadro della rettocolite ulcerosa (4). Le alterazioni dell imaging biliare sono variabili a seconda della precocità della diagnosi e vanno dalla assenza di lesioni visibili fino ad aspetti conclamati di colangite sclerosante. La malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) presenta peculiarità tali da potersi configurare un quadro distinto di MICI definibile come MICI biliare. Queste sono in particolare, un esordio precoce con quadro pancolitico e con risparmio del retto associato ad evidenza di labora- 34

3 in corso di malattie autoimmuni torio di autoimmunità e con un decorso clinico generalmente meno severo rispetto ai pazienti con MICI senza colangite. Lo spettro di lesioni epatobiliari associate alla celiachia (MC) comprende in particolare la cosidetta epatite celiaca e le malattie autoimmuni del fegato. L epatite celiaca è caratterizzata da un danno epatico glutine-sensibile e glutine-dipendente che si manifesta come moderato incremento delle aminotransferasi in assenza di segni clinici e/o sintomi suggestivi di epatopatia cronica e si caratterizza istologicamente con una moderata infiammazione portale e lobulare e con iperplasia delle cellule di Kupffer. La conferma di questa condizione è data dalla normalizzazione degli enzimi epatici una volta iniziata la dieta priva di glutine che avviene generalmente entro 6 mesi dall inizio della dieta senza glutine anche se è tollerato che possa avvenire entro 12 mesi (5). La MC può, poi essere associata a malattie autoimmuni del fegato quali la cirrosi biliare primitiva (3-7% dei pazienti), la colangite sclerosante primitiva (4 volte più frequente rispetto alla popolazione normale) e l epatite autoimmune (1% circa Tabella 2 Confronto tra epatite celiaca e malattie autoimmuni del fegato associate a celiachia Malattie autoimmuni del fegato Epatite celiaca associate a celiachia Danno infiammatorio, di grado lieve/ moderato Generalmente asintomatica Reversibile con l astensione dal glutine nella dieta dei celiaci, una incidenza da 3 a 6 volte superiore ai soggetti normali). A differenza della epatite celiaca, l eliminazione del glutine dalla dieta non modifica in alcun modo l evoluzione della malattia biliare [Tabella 2]. È importante sottolineare, tuttavia, come la dieta priva di glutine possa avere un effetto adiuvante il mantenimento della remissione in caso di sospensione della terapia immunosoppressivo (6). Danno sempre su base infiammatoria più severo spesso sintomatica generalmente insensibile alla sola sospensione del glutine nella dieta e malattie autoimmuni sistemiche Numerose endocrinopatie autoimmuni possono associarsi ad una malattia autoimmune del fegato. Inoltre una elevazione persistente delle transaminasi può caratterizzare l esordio di un morbo di Addison (7) e la sindrome polighiandolare autoimmune di tipo 1 (APECED) si associa nel % dei casi ad una epatite autoimmune con una reattività anti-lkm atipica diretta verso il citocromo CYP1A2 (8). La APECED è una malattia autosomica recessiva a penetranza completa, dovuta ad una mutazione del locus AIRE-1 che gioca un ruolo chiave nella regolazione della risposta immune ed è caratterizzata da candidiasi muco-cutanea, ipoparatiroidismo autoimmune, adrenalite autoimmune con insufficienza surrenalica, vitiligo, alopecia e distrofia ungueale. 35

4 In corso di artrite idiopatica giovanile (AIG), un incremento delle aminotransferasi eventualmente con sintomi di danno epatico acuto può essere correlato a: 1. epatossicità da metotrexato 2. epatossicità da antagonisti del recettore dell interleukina 1 3. esordio di epatite autoimmune spontaneo o correlato all uso di inibitori del TNF-alfa 4. sindrome da attivazione macrofagica (MAS). La MAS è una sindrome emafagocitica secondaria associata non solo alla AIG, ma anche al Lupus eritematoso sistemico (LES), caratterizzata da febbre, linfoadenomegalia, epatosplenomegalia, ittero, rash cutaneo, ed eventualmente interessamento neurologico. Le principali anomalie di laboratorio includono, una emocitopenia trilineare, elevazione delle transaminasi, ipofibrinogenemia ed ipertrigliceridemia. La malattia sembra scatenata da una infezione virale, generalmente risponde alla associazione di corticosteroidi ed immunoglobuline endovena ed è gravata da una mortalità di circa il 10% In corso di LES la presenza di alterazione degli enzimi epatici è frequente e più particolarmente correlata alla terapia corticosteroidea. Tuttavia in rari casi la presenza di un danno epatico di tipo infiammatorio pone la diagnosi differenziale tra una epatite autoimmune associata a LES ed una epatite lupica, anche se la differenza tra queste due entità nosologiche non è chiara in quanto entrambe presentano numerose somiglianze (9). In conclusione in presenza di una malattia autoimmune d organo è utile indagare la presenza di una patologia autoimmune del fegato eventualmente associata ricercando un aumento delle aminotransferasi. Va tuttavia segnalato che l'ipertransaminasemia non necessariamente conferma l origine autoimmune del danno in quanto altre cause di danno epatico quali tossicità da farmaci, o reazioni immunomediate transitorie quali quelle che caratterizzano l epatite celiaca possono esserne alla base. Corresponding author GIUSEPPE MAGGIORE Unità Interdipartimentale di Gastroenterologia Pediatrica Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa Via Roma, Pisa Tel Fax giuseppe.maggiore@med.unipi.it 36

5 in corso di malattie autoimmuni BIBLIOGRAFIA 1. Maggiore G, Sciveres M. Epatite autoimmune: cinquant'anni e non li dimostra. Medico e Bambino 2002;5: Maggiore G, Bernard O, Homberg JC et al. Liver disease associated with anti- liver-kidney microsome antibody in children. J Pediatr 1986;108: Maggiore G, Sciveres M, Fabre M et al. Giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia in early childhood: long-term outcome in 16 children. J Pediatr 2011;159: Debray D, Pariente D, Urvoas E et al. Sclerosing cholangitis in children. J Pediatr 1994; 124: Maggiore G, Caprai S. The liver in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37: Nastasio S, Sciveres M, Riva S et al. Celiac disease-associated autoimmune hepatitis in childhood: long term response to treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; 56: Olsson RG, Lindgren A, Zettergren L. Liver involvement in Addison's disease. Am J Gastroenterol 1990;85: Mazza C, Buzi F, Ortolani F et al. Clinical heterogeneity and diagnostic delay of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome. Clin Immunol 2011;139: Kaw R, Gota C, Bennett A, Barnes D et al. Lupus-related hepatitis: complication of lupus or autoimmune association? Case report and review of the literature. Dig Dis Sci 2006;51: Key Points In corso di malattia autoimmune, una elevazione delle aminotransferasi, può far parte di scenari clinici distinti quali: una malattia autoimmune del fegato, isolata o associata a un coinvolgimento intestinale o una malattia autoimmune sistemica. In caso di marcata citolisi da causa non determinata,è necessario ricercare un epatite autoimmune, ricercando un iper-gammaglobulinemia di tipo IgG, e la presenza di autoanticorpi caratterizzanti. In assenza ipergammaglobulinemia e/o dei suddetti autoanticorpi, la diagnosi non può essere esclusa ( epatite autoimmune sieronegativa) e in questi casi la biopsia epatica rivestirà un ruolo determinante. L ipertransaminasemia è la più frequente anomalia di laboratorio riscontrabile alla diagnosi in soggetti celiaci e lo spettro di lesioni epatobiliari associato alla celiaca comprende l epatite celiaca e le malattie autoimmuni del fegato. In corso di malattia autoimmune sistemica, una ipertransaminasemia non necessariamente ne indica l origine autoimmune in quanto altre cause di danno epatico quali tossicità da farmaci possono esserne alla base. 37