10 anni di Pioglitazone: solo un Ipoglicemizzante? Roberto Trevisan Direttore U.S.C. Diabetologia Ospedali Riuniti di Bergamo

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1 10 anni di Pioglitazone: solo un Ipoglicemizzante? Roberto Trevisan Direttore U.S.C. Diabetologia Ospedali Riuniti di Bergamo

2 60 45 Ipoglicemizzanti orali in uso in Italia (anno 2009) 46.6 % sul totale delle confezioni vendute MET Met/SU SU Acarb REP TZD Singolo Combo 0.2 Exen 0.5 DPP-4 Singolo Combo

3 Diabete e mortalità (espressa come Rischio Relativo verso i non diabetici; dati corretti per età, sesso, fumo e BMI) NEJM 2011; 364:829-41

4 Contradictory Findings Ignite Questions About Blood Glucose Targets in Diabetes

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6 Reduction of clinical events (%) Secondary Prevention of CVD by Pioglitazone in T2DM (PROactive Study; Dormandy et al, Lancet 366: 1279, 2005) Primary End-point p=0.09 Secondary End-point p=0.027 AMI incidence in those with prior MI -28%, p=0.048 Stroke incidence in those with prior stroke -47%, p= Primary end-point: all-cause mortality, non-fatal MI and stroke, ACS, coronary and leg revascularization. Secondary end-point: all-cause mortality, non-fatal MI and stroke

7 PROACTIVE: PIO vs PBO: % Change in laboratory data from baseline to final visit -18

8 Pioglitazone monotherapy studies: effects on plasma lipids Schernthaner Tan Pfutzner Charbonnel % delta from baseline , ,4 7,6-11,6-2, ,5-17 TG HDL LDL 2 JCEM 2004; 89: 6068; Diab Med 2004; 21: 859; JACC 2005; 45: 1925; Diab Med 2005; 22: 399

9 Pioglitazone combination therapy studies: effects on plasma lipids Diabetes Care 2004; 27: 141; Diabetologia 2005: 48: 2477; Diab Vasc Dis Res 2006; 3: 39.

10 Change in Posterior-Wall Mean CIMT LS Mean Change from Baseline, mm 0,16 0,12 0,08 0,04 0,00-0,04-0,08-0,12 Baseline No. of Observations Glimepiride 186 Pioglitazone 175 Mazzone T et al. JAMA 2006;296: Glimepiride Pioglitazone Week

11 PERISCOPE: JAMA 2008; 299 (13): Change in Percent Atheroma Volume (%) P < P = P = 0.44 Glimepiride Pioglitazone

12 utilizzazione periferica del glucosio Durante clamp euglicemico-iperinsulinemico M p< P 5.3 M+P Trevisan R, 2010 (mg/kg/min)

13 Microalbuminuria: Pioglitazone vs Metformina 150 p< p< (µg/min) 30 b M P M+P I dati sono espressi come media ± DS Trevisan R, 2010

14 Adiponectina (µg/ml) 5 C M P M+P I dati sono espressi come media ± DS Dodesini AR, Trevisan R 2010

15 Cardiovascular Events in Pioglitazone RCTs (N = 8554 Pio; 7836 Controls) - 7% - 18% - 21% Lincoff, A. M. et al. JAMA 2007;298:

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17 diabetici di tipo 2 trattati con terapia orale Follow-up: , medio 7,1 anni Età: anni I dati sono stati corretti per sesso, durata del diabete, complicanze microe macro, BMI, lipidi, creatinina e fumo N di eventi: 3588 IMA, 6900 CHF, morti

18 Retrospective cohort study on type 2 diabetic patients. BMJ gen SU vs MET 2 gen SU vs MET ROSI vs MET PIO vs MET ROSI vs PIO Other vs MET

19 Retrospective cohort study on type 2 diabetic patients. BMJ gen SU vs MET 2 gen SU vs MET ROSI vs MET PIO vs MET ROSI vs PIO Other vs MET

20 Retrospective cohort study on type 2 diabetic patients. BMJ gen SU vs MET 2 gen SU vs MET ROSI vs MET PIO vs MET ROSI vs PIO Other vs MET

21 Pioglitazone effetti collaterali Aumento di peso Edemi Insufficienza cardiaca Aumentato rischio di fratture Nelle donne Neoplasia della vescica Controindicato nei paz con neoplasia vescicale Anamnesi positiva per ca vescica Ematuria macroscopica

22 Incidenza di eventi avversi in 72 trials RCTs (> pts)

23 Pioglitazone e neoplasia della vescica L incidenza standardizzata di neoplasia alla vescica è stimata essere di 14.6/ per gli uomini e di 2.0/ donne. Poiché anche questa neoplasia è lievemente più frequente nel diabetico, si può stimare un incidenza annuale di meno di 2 pazienti ogni pazienti diabetici. In una popolazione di diabetici è stimabile una mortalità annuale compresa tra il 2 e il 4% (>200 soggetti) e un morbilità cardiovascolare superiore al 2% (>200 soggetti).

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26 CONCLUSIONI Pioglitazone ha dimostrato il miglioramento di importanti end-points surrogati di malattia cardiovascolare RCTs e i dati clinici dimostrano che la terapia con pioglitazone riduce gli eventi cardiovascolari (unico dopo metformina) Pioglitazone migliora la dislipidemia tipica del diabete, riduce le citochine infiammatorie e aumenta l adiponectina Pioglitazone migliora l insulino-resistenza e contribuisce come metformina a ridurre il rischio cardiovascolare con meccanismi indipendenti dalla glicemia Il beneficio del pioglitazone sugli eventi cardiovascolari e sui tumori complessivi eccede largamente il potenziale svantaggio sul rischio di neoplasia vescicale Il rapporto rischio-beneficio del pioglitazone resta ampiamente favorevole al suo uso attento nel diabete di tipo 2