In natura esistono circa 90 elementi (dall'idrogeno, il più leggero, all'uranio, il più pesante) e circa 270 isotopi.

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1 Cosa è un isotopo Un elemento chimico, oltre al numero fisso di protoni che lo caratterizza, può avere un numero variabile di neutroni: in tal caso si identificano diversi isotopi di uno stesso elemento In natura esistono circa 90 elementi (dall'idrogeno, il più leggero, all'uranio, il più pesante) e circa 270 isotopi.

2 Cosa è un radioisotopo? Gli isotopi presenti in natura sono quasi tutti stabili. Tuttavia, alcuni isotopi naturali, e quasi tutti gli isotopi artificiali, presentano nuclei instabili, a causa di un eccesso di protoni e/o di neutroni. Tale instabilità provoca la trasformazione spontanea in altri isotopi, e questa trasformazione si accompagna con l'emissione di radiazioni ionizzanti per cui essi sono chiamati isotopi radioattivi, o anche radioisotopi, o anche radionuclidi.

3 Cosa è la radioattività La trasformazione di un atomo radioattivo porta alla produzione di un altro atomo, che può essere anch'esso radioattivo oppure stabile. Essa é chiamata disintegrazione o decadimento. Il fenomeno di emissione di particelle in seguito al decadimento viene detto radioattività

4 I radiofarmaci I radiofarmaci sono molecole in cui almeno un atomo componente è costituito da un isotopo radioattivo di qualche elemento scelto opportunamente all interno della Tabella Periodica.

5 I Radiofarmaci I radiofarmaci sono farmaci che hanno la proprietà di interagire specificatamente con il sistema biologico, inoltre nella loro struttura chimica è inserito un atomo di un nuclide radioattivo. Per questa proprietà tracciante, questi tipi di medicinali sono iniettati in vivo per essere costantemente monitorati dall esterno. La strumentazione adeguata per rilevare questa attività consente di costruire una mappa, una serie d immagini, che descrivono la distribuzione del farmaco nel corpo o nell organo interessato. Queste informazioni servono, in seguito, per eseguire una diagnosi clinica. In aggiunta, se il radiofarmaco ha la proprietà di legarsi in modo specifico, ad esempio, nelle cellule tumorali, esso diventa anche terapeutico.

6 Esistono tre categorie di radiofarmaci Radiofarmaci per diagnostica Radiofarmaci per terapia Radiofarmaci per ricerca

7 Radiofarmaci per diagnostica e per ricerca Sostanze marcate che vengono utilizzate come sonde molecolari per l indagine dei processi biologici che avvengono all interno delle cellule bersaglio. Il radiofarmaco una volta introdotto nell organismo, penetra all interno delle cellule bersaglio e in virtù della sua struttura molecolare interagisce con una componente sub-cellulare o viene coinvolto in uno specifico processo metabolico o recettoriale.

8 Radiofarmaci per diagnostica e per ricerca (continua) In seguito a questa interazione, il radiofarmaco resta intrappolato all interno della cellula bersaglio per un tempo sufficiente a consentire la misura della sua distribuzione nel tessuto in esame eseguita attraverso la rivelazione della radioattività emessa dal radionuclide presente. A scopo diagnostico vengono utilizzati soprattutto radionuclidi che decadono producendo raggi gamma, molto penetranti, capaci di uscire dall organismo per essere captati all esterno da opportuni sistemi di rivelazione Le informazioni diagnostiche non sono di tipo anatomico, bensì forniscono una informazione funzionale e metabolica

9 Radiofarmaci per terapia Viene utilizzata per indurre un effetto terapeutico sulle cellule bersaglio. Tale effetto non è dovuto alla specie chimica di cui è composto il farmaco, bensì è prodotto dall emissione di radiazioni che causano la distruzione delle cellule del tessuto in cui è localizzato il radionuclide. Per la terapia, occorre utilizzare radioisotopi che emettono particelle massive e di elevata energia cinetica quali elettroni o particelle alfa.

10 Terapia Radionuclidica Introduzione nell organismo per diverse vie di radiofarmaci, dotati di particolari tropismi, che permettono di convogliare la sorgente di radiazioni in dosi terapeutiche, nel focolaio morboso risparmiando dall azione lesiva i tessuti sani circostanti

11 Radiofarmaci per diagnostica e per terapia La struttura chimica del radiocomposto ha la stessa funzione in diagnostica e in terapia: fungere da carrier, vettore per il radioisotopo

12 Il Radiofarmaco I radiofarmaci sono in genere piccole molecole con una attività biologica in cui un atomo (o un gruppo di atomi) è stato sostituito artificialmente con un nuclide radioattivo. Radionuclide Molecola Vettore

13 Il Radiofarmaco (Il Radionuclide) Il radionuclide, a causa della sua instabilità emetterà particelle ad onde elettromagnetiche ad alta energia che interagiranno con la materia innescasndo processi di ionizzazione e eccitazione.

14 Produzione di radionuclidi Esiste una macchina che serve per generare gli atomi radioattivi, il ciclotrone. "Il ciclotrone produce i radionuclidi, ossia gli isotopi di atomi organici come l'ossigeno, il fluoro, l'azoto, il carbonio" "I radionuclidi vengono quindi incorporati in molecole di interesse biochimico, come il glucosio: si ottengono così i radiofarmaci".

15 Il Radiofarmaco (Il Radionuclide) Decadimento Alfa : Le radiazioni alfa, per la loro natura, sono poco penetranti e possono essere completamente bloccate da un semplice foglio di carta Decadimento Beta: Le radiazioni beta sono più penetranti di quelle alfa, ma possono essere completamente bloccate da piccoli spessori di materiali metallici (ad esempio, pochi millimetri di alluminio). Decadimento Gamma: Il nucleo non si trasforma ma passa semplicemente in uno stato di energia inferiore ed emette un fotone. La radiazione gamma accompagna solitamente una radiazione alfa o una radiazione beta. Al contrario delle radiazioni alfa e beta, le radiazioni gamma sono molto penetranti, e per bloccarle occorrono materiali ad elevata densità come il piombo.

16 Il Radiofarmaco (Il Radionuclide) Fra i diversi radioisotopi potenzialmente impiegabili nella sintesi di un radiofarmaco, la scelta dipenderà: dalle proprietà dell emissione nucleare dal tempo di dimezzamento dalle caratteristiche del decadimento dalla farmacocinetica in vivo del radiofarmaco dai costi e dalla facile reperibilità del radionuclide

17 Il Radiofarmaco: Il Radionuclide Quale scegliere?! Criteri di scelta: Biochimici: deve essere possibile sostituire l atomo radioattivo con un atomo comune della molecole biologiche senza variarne sensibilmente il comportamento metabolico (o comunque sfruttando la variazione per aumentare l accumulo del tracciante nella zona di interesse) Fisici: Tempo di emivita fisico compatibile con l emivita biologica della molecola vettore e con il tempo necessario alla marcatura (unione del radionuclide con la molecola stessa)

18 Il Radiofarmaco : La Molecola Vettore Esistono una quantità infinita di molecole con attività biologica: Quali scegliamo?!? Metabolismo lipidico Molecole il cui metabolismo è sovraespresso nelle cellule neoplastiche (traccianti metabolici) Molecole che si vanno a legare selettivamente a particolari recettori espressi solo dalle cellule tumorali (traccianti recettoriali) Molecole marcatori specifici di alcuni fenomeni cellulari Espressione di recettori Sintesi del DNA Metabolismo degli AA Metabolismo glucidico

19 Preparazione del radiofarmaco La preparazione di un radiofarmaco" spiega Fabio Colombo, uno dei maggiori esperti italiani in materia «è suddivisa in tre fasi: dapprima il ciclotrone genera i radionuclidi, che sono poi trasferiti al laboratorio di sintesi dove vengono incorporati in determinate molecole per produrre i radiofarmaci. A questo punto interviene il laboratorio di controllo di qualità, che deve verificare la purezza dei radiofarmaci. Questi infatti devono essere scevri da contaminanti radioattivi, specie se con emivita lunga e ad alta energia. Le preparazioni devono naturalmente essere idonee alla somministrazione per via endovenosa: per questo si controlla che siano apirogene e sterili».

20 Il Radiofarmaco: La sintesi Radionuclide Molecola Vettore La sintesi è una serie di reazioni chimiche che da un precursore della molecola vettore più il radionuclide ci porta alla formulazione del radiofarmaco.

21 Il Radiofarmaco: La sintesi Il precursore è una molecola simile alla molecola finale ma con alcune parti costruite in modo da accogliere il radionuclide e altre invece protette. Il precursore Il radionuclide stesso in uscita dal ciclotrone non è nella forma ottimale per legarsi alla molecola

22 Il Radiofarmaco: La sintesi Le reazioni chimiche se utilizziamo il radionuclide sono essenzialmente tre: Attivazione del radionuclide: 1) Marcatura (sostituzione nucleofila): 2)

23 Il Radiofarmaco: La sintesi Deprotezione del precursore (idrolisi): 3) Il Radiofarmaco!!

24 RADIOFARMACI Nel radiofarmaco sono sempre presenti quantità di atomi inattivi che diminuiscono l attività specifica del prodotto. L attività specifica rappresenta la radioattività per unità di massa dell elemento, generalmente espressa in MBq o GBq/grammo. L'unità di misura é il becquerel, con simbolo Bq. (numero di disintegrazioni nell'unità di tempo di nuclei radioattivi).

25 Il Radiofarmaco: La sintesi A causa della notevole radioattività in gioco ed anche per avere una maggiore riproducibilità, questa serie di reazioni viene effettuata automaticamente da dei moduli di sintesi. L operatore può guidare la sintesi attraverso il computer.

26 RADIOFARMACI I "radiofarmaci" sono preparati "radioattivi" con caratteristiche chimico-fisico-biologiche che rispettano tutte le normative della farmacopea ufficiale per la somministrazione nell'uomo. Il loro impiego diagnostico o terapeutico deve quindi essere preventivamente autorizzato, per ogni indicazione e modalità di somministrazione, dalle Autorità Sanitarie, come qualunque altro farmaco.

27 Terapia radionuclidica Esistono differenti meccanismi di targeting per i vari radiofarmaci disponibili per la terapia La conoscenza dei siti di deposizione del radiofarmaco è essenziale per la scelta del radionuclide appropriato

28 Terapia radionuclidica Meccanismi di targeting dei radiofarmaci o Incorporazione nel nucleo o nel citoplasma via metabolismo o Legame alla membrana cellulare via anticorpi radiomarcati o Legame alla membrana cellulare via radiofarmaci recettoriali o Legame di radiocomposti con la matrice osteoide o Somministrazione regionale/locale di radiofarmaci o Somministrazione diretta intratumorale

29 Terapia radionuclidica

30 Terapia radionuclidica La terapia radionuclidica necessita di un opportuno approccio sul paziente E prevista la possibilità di un trattamento in outpatient Può essere obbligatorio il trattamento esclusivo inpatient (ricovero protetto) D.L. 187, 2000, Allegato 1

31 Terapia radionuclidica In tutti i casi devono essere fornite al paziente e rese note ai suoi familiari : 1. Informazioni sui rischi dell esposizione a radiazioni ionizzanti 2. Istruzioni e norme di comportamento atte ad evitare che vengano superati i limiti di dose per coloro che assistono persone sottoposte ad esposizioni mediche 3. Istruzioni per evitare che vengano superati i limiti di dose per le persone del pubblico

32 Radiofarmaco: 131 I-ioduro di sodio Caratteristiche fisiche Prodotto per fissione dell 235 Uranio Prodotto per bombardamento neutronico del tellurio in reattore nucleare Decadimento con emissione di radiazioni: ß- 0,61 MeV (megaelectron volt) Emivita : 8.04 giorni

33 Radiofarmaco: 131 I-ioduro di sodio Forma fisica Disponibile in soluzione salina per somministrazione endovenosa od orale Disponibile in gelatina sotto forma di capsule

34 Radiofarmaco: 131 I-ioduro di sodio Biodistribuzione Dopo somministrazione orale lo I è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale superiore (90% in 60 min) Segue il metabolismo dello iodio stabile (trapping tiroideo) Viene filtrato dai glomeruli renali e riassorbito dai tubuli (70%) Si concentra anche nelle ghiandole salivari, nella mucosa gastrica, nella mammella, nei plessi corioidei

35 Radiofarmaco: 131 I-ioduro di sodio Meccanismo d azione Legato alle radiazioni ß- Range di azione nel tessuto : ~ 0.5 mm Il range limitato confina l esposizione alla sede di concentrazione

36 Radiofarmaco: 131 I-ioduro di sodio Indicazioni terapeutiche Patologie benigne della tiroide 1. Gozzo tossico diffuso (Malattia di Grave) 2. Gozzo tossico nodulare (Malattia di Plummer) 3. Gozzo multinodulare 4. Gozzo non tossico

37 Radiofarmaco: 131 I-ioduro di sodio Indicazioni terapeutiche Patologie maligne della tiroide a) Ablazione del residuo tiroideo dopo tiroidectomia totale per K differenziato della tiroide b) Trattamento delle recidive locali e delle metastasi a distanza di K tiroideo differenziato

38 Radiofarmaco: 131 I-ioduro di sodio Ranges medi di attività di dose impiegate in terapia Patologie benigne della tiroide: MBq Patologie maligne della tiroide: 1. Ablazione del residuo tiroideo: MBq 2. Trattamento recidive/metastasi: 3700 MBq ed oltre

39 Radiofarmaco: 131 I-ioduro di sodio Normative di legge nel trattamento radiometabolico con 131 I-ioduro di sodio Non è necessario il ricovero protetto per attività somministrata fino a 600 MBq I trattamenti delle patologie benigne della tiroide possono essere condotte in outpatients E obbligatorio il ricovero protetto per tutte le attività di dose somministrate nei casi di patologie maligne della tiroide

40 Radiofarmaco: 89 Stronzio cloruro ( 89 Sr) Caratteristiche fisiche Prodotto in reattore nucleare per bombardamento neutronico dello 99 Sr stabile Decade emettendo radiazioni ß- di 1.46 MeV Emivita fisica : 50.5 gg

41 Radiofarmaco: 89Stronzio cloruro (89Sr) Forma fisica Soluzione acquosa per somministrazione e.v. di cloruro di stronzio

42 Radiofarmaco: 89 Stronzio cloruro ( 89 Sr) Biodistribuzione Dopo somministrazione e.v. viene clearato rapidamente dal sangue Lo Sr è un analogo del Ca e viene accumulato nell osso in funzione dell attività osteoblastica Subisce una clearance plasmatica renale entro i primi 5 gg

43 Radiofarmaco: 89 Stronzio cloruro ( 89 Sr) Meccanismo d azione Azione diretta, nei siti di concentrazione elettiva, delle radiazioni ß

44 Radiofarmaco: 89 Stronzio cloruro ( 89 Sr) Indicazioni terapeutiche Palliazione del dolore da metastasi ossee Metastasi da carcinoma prostatico Pazienti selezionati sulla base della preliminare scintigrafia ossea

45 Radiofarmaco: 89 Stronzio cloruro ( 89 Sr) Attività di dose Somministrazione e.v. di 150 MBq Eventuali ulteriori somministrazioni trascorsi almeno 3 mesi

46 Radiofarmaco: 89 Stronzio cloruro ( 89 Sr) Normativa di legge Non è necessario il ricovero protetto per l attività di dose comunemente impiegata (150 MBq) Limite di dose prevista per outpatient : 150 MBq

47 Radiofarmaco: 131 I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) Caratteristiche fisiche Prodotto per fissione dell 235 Uranio Prodotto per bombardamento neutronico del tellurio in reattore nucleare Decadimento con emissione di radiazioni ß- 0,61 MeV Emivita : 8.04 giorni

48 Radiofarmaco: 131 I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) Forma fisica E disponibile in soluzione per somministrazione endovenosa

49 Radiofarmaco: 131 I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) Biodistribuzione Il MIBG, dopo somministrazione i.v., è concentrato dal tessuto adrenergico nella midollare del surrene e nel sistema nervoso simpatico autonomo. E concentrato in tutti i processi tumorali derivati dai tessuti citati. Il meccanismo di concentrazione è legato sia a attivo uptake sia a diffusione passiva della membrana cellulare e successivo storage nei granuli neurosecretori presenti nel citoplasma

50 Radiofarmaco: 131 I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) Biodistribuzione Altri organi presentano un uptake non specifico: fegato, tiroide, intestino, vescica urinaria La maggior parte dell attività iniettata è escreta con le urine (55% entro le prime 24 ore; fino al 90% entro 4 giorni) Dopo dose terapeutica si evidenzia un atteso uptake nei tessuti con intensa innervazione simpatica : ghiandole salivari, nasofaringe e cuore.

51 Radiofarmaco: 131 I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) Meccanismo d azione Irraggiamento ß- dei focolai siti di accumulo specifico del MIBG

52 Radiofarmaco: 131 I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) Indicazioni terapeutiche Tutti i tumori della cresta neurale con sufficiente uptake del radiofarmaco evidenziato all indagine diagnostica: 1. Feocromocitoma maligno 2. Paraganglioma maligno 3. Neuroblastoma (III e IV) 4. Carcinoma midollare tiroideo 5. Metastasi carcinoidi

53 Radiofarmaco: 131I -meta-iodobenzilguanidina (MIBG) Attività di dose Dosi fisse da 3.7 GBq a 11.1 GBq Somministrazione e.v. per infusione lenta da 30 min fino a 4 ore con opportuno sistema infusivo schermato Possibile ripetizione del trattamento dopo non meno di 4 settimane

54 Radiofarmaco: 131 I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) Normativa di legge Evidente obbligatorietà di degenza protetta per superamento della attività prevista dal DL 187. Necessità di controllo dei possibili effetti collaterali importanti

55 Radiofarmaco: sodio- 32 P-fosfato ( 32 P) Caratteristiche fisiche Prodotto da reattore nucleare ß- emittente Emivita fisica: 14.3 giorni Energia di emissione delle particelle ß- : energia massima: 1.71 MeV, energia media: MeV Range nei tessuti: 3-8 mm

56 Radiofarmaco: sodio- 32 P-fosfato ( 32 P) Forma fisica E confezionato in forma chimica di ortofosfato di sodio (NaH2PO4 -) in soluzione acquosa

57 Radiofarmaco: sodio- 32 P-fosfato (32P) Biodistribuzione Dopo la somministrazione e.v. il radiofarmaco è clearato dal sangue secondo un andamento biesponenziale: componente veloce di ~ 1.7 gg e lenta di ~ 20 gg E incorporato nelle cellule altamente proliferanti e sintetizzanti proteine E incorporato nella corticale dell osso Organi critici : midollo osseo, fegato, milza

58 Radiofarmaco: sodio- 32 P-fosfato (32P) Biodistribuzione Escrezione urinaria particolarmente importante nei primi due giorni seguenti la somministrazione. Particolare avvertenza per l osservanza di rigorose regole atte ad evitare contaminazioni di gruppo (urine e feci!)

59 Radiofarmaco: sodio-32p-fosfato (32P) Meccanismo d azione E attivamente incorporato negli acidi nucleici delle cellule in rapida proliferazione

60 Radiofarmaco: sodio- 32 P-fosfato (32P) Indicazioni terapeutiche Malattie mieloproliferative: 1. Policitemia rubra vera 2. Trombocitemia essenziale

61 Radiofarmaco: sodio- 32 P-fosfato ( 32 P) Attività di dose Somministrazione e.v. Dose iniziale: MBq /m 2 di superficie corporea (dose massima 185 MBq) Dosi ripetute dopo tre mesi (25% di incremento di dose) Limite massimo di dose 260 MBq

62 Radiofarmaco: sodio- 32 P-fosfato ( 32 P) Normativa di legge Non è obbligatorio il ricovero in ambiente protetto. Limiti previsti per attività somministrata : fino a 260 MBq

63 [18F]-FDG Il Radiofarmaco Principe Il radiofarmaco più utilizzato in Medicina Nucleare PET (95% degli esami) è il [ 18 F]-FDG FDG (Fluorodesossiglucosio). Il [ 18 F]-FDG FDG è un analogo del glucosio a cui è stato sostituito un gruppo ossidrile (- OH) con il fluoro radioattivo. CH 2 OH O HO OH F OH FDG: FluoroDesossiGlucosio Il fluorodesossiglucosio è un tracciante del metabolismo glucidico.

64 Il Metabolismo dei glucidi I glucidi vengono metabolizzati dalle cellule (cioè convertiti in energia) attraverso una serie di reazioni chimiche cicliche. La Glicolisi Il ciclo di Krebs La catena di trasporto degli elettroni Queste reazioni avvengono all interno di ogni cellula del nostro corpo ma in alcuni tessuti (o per ragioni fisiologiche o a causa di malattia) la richiesta di energia è molto maggiore. Cervello Cuore Tessuti Neoplastici In queste cellule il fabbisogno e consumo di zuccheri risulta maggiorato rispetto alla normalità

65 Il Metabolismo dei glucidi: Glucosio e FDG a confronto L FDG segue il metabolismo dei glucidi, inizia la glicolisi ma non è riconosciuto dal secondo enzima del ciclo e rimane bloccato nelle cellule. In particolare le cellule neoplastiche hanno una intensa attività glicolitica e quindi accumulano maggiori quantità di farmaco. Glucosio X FDG X Membrana Cellulare Esochinasi Glu-6P FDG-6P Continua il ciclo Fru-6P Isomerasi X Rimane nella Cellula

66 Scintigrafia con indicatori positivi Indagini che prevedono l impiego di radionuclidi o di radiofarmaci che per la loro intrinseca caratteristica di tropismo per processi neoplastici o infiammatori rientrano nella categoria degli indicatori positivi di lesione (oncotropi e non).

67 Scintigrafia con 67 Gallio Indagine che mediante l impiego del Gallio, uno tra i più sperimentati indicatori positivi, è mirata all individuazione di siti di accumulo in corso di patologie neoplastiche o infiammatorie

68 Scintigrafia con 67 Gallio Procedura di acquisizione Indagine total body ed eventuali aggiuntive rilevazioni segmentarie per particolari Gamma camera ad ampio campo Paziente a dieta priva di scorie nei giorni precedenti l indagine Eventuale pulizia intestinale

69 Scintigrafia con 67 Gallio Prima rilevazione : 24a ora dalla somministrazione del radiofarmaco Verifica stato di pulizia intestinale Eventuale clistere nell intervallo Seconda rilevazione : 48a ora Terza rilevazione : eventuale alla 72a ora Ogni rilevazione si intende total body

70 Scintigrafia con 67 Gallio In caso di indagine svolta per un quesito inerente la localizzazione di un processo infiammatorio, la I rilevazione può essere anticipata alla 12a ora