LA TERAPIA DEL PAZIENTE ANZIANO. Padova

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1 LA TERAPIA DEL PAZIENTE ANZIANO Renato Zambello Padova

2 Miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con mieloma multiplo Modificata da Kumar SK Blood 2008

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4 Outcome clinico rispetto al periodo della diagnosi Sopravvivenza globale suddivisa per la data della diagnosi nei pazienti con <65 anni Sopravvivenza globale suddivisa per la data della diagnosi nei pazienti con >65 anni S K Kumar, Leukemia 2014

5 I nuovi farmaci nella terapia del mieloma TALIDOMIDE (T) VELCADE (V) LENALIDOMIDE (L)

6 Domande La terapia ad alte dosi può rappresentare un opzione per me? Quale strategia di terapia nel mieloma il dell anziano? Quali terapie sono disponibili ora o nel prossimo futuro? Cosa si rischia come complicanze? Quali fattori vanno considerati per la terapia del paziente anziano?

8 Autologous stem cell transplantation in elderly multiple myeloma patients over the age of 70 years Ashraf Badros, Bart Barlogie, Eric Siegel, Christopher Morris, Raman Desikan, Maurizio Zangari, Athanasios Fassas, Elias Anaissie, Nikhil Munshi and Guido Tricot Myeloma and Transplantation Research Center, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR, USA Br J Haematol Sep;114(3): In conclusione, sebbene si tratti di popolazione altamente selezionata, i nostri dati suggeriscono che anche i pazienti anziani (>70 anni) con mieloma multiplo non dovrebbero essere esclusi dalle modalità di trattamento più efficaci. Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) database Biol Blood Marrow Transplant November ; 20(11):

9 102 pz Follow up mediano 66 mesi <70 anni 20 >70 anni Discontinuazione dovuta a AE Morte da AE Blood. 2013;122(8): )

11 Approccio Iniziale alla Terapia del Mieloma NON Candidato al Trapianto (sulla base di età, performance status e comorbilità) Candidato al Trapianto Terapia di induzione Terapia di induzione Raccolta di cellule staminali Mantenimento? Autotrapianto di midollo Consolidamento? Mantenimento

12 Strategia di terapia La terapia continuativa prolunga la PFS orale a Tumo Massa RP RC La terapia di combinazione aumenta la RC Tempo

13 CR predice l outcome a lungo termine Analisi di 1175 pazienti anziani con MM PFS OS VGPR CR 75 CR 50 VGPR PR 25 PR months months Gay F et al. Blood 2011 Mar 17;117(11): Epub 2011 Jan 12

14 La qualità della risposta correla con la qualità di vita Ludwig et al IMW 2007

15 Strategia di terapia La terapia continuativa prolunga la PFS orale a Tumo Massa RP RC La terapia di combinazione aumenta la RC Tempo

17 Terapia di induzione nei pazienti con mieloma non eleggibili a terapie ad alte dosi

18 Terapia di induzione nei pazienti con mieloma non eleggibili a terapie ad alte dosi Terapia a duratafissa, su base di alchilanti MP Terapia continuativa, priva di alchilanti MPT Sei studi randomizzati Vantaggio in PFS e OS vs MP VMP Uno studio randomizzato Vantaggio in PFS e OS vs MP RD Uno studio randomizzato Vantaggio in PFS e OS vs MPT

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20 Regime Studi Randomizzati di Fase 3 in pazienti anziani con MM: MPT vs MP FU Mediano n CR+PR (%) CR (%) PFS/EFS/TTP OS Referenza MPT vs MP 38.1 m m* 14.5 m 45 m 47.6 m Palumbo et al. Blood 2008; 112: MPT m* 51.6 m* Facon et al m vs MP m 33.2 m Lancet 2007; 370: MPT vs MP 47.5 m Hulin et al. J Clin Oncol m* 44 m* m 29.1 m 2009; 27: MPT vs MP 36 m m 14 m 29 m 32 m Waage et al. Blood 2010; 116: Wijermans et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9(suppl. 1): MPT EFS 13 m vs 9 m* 40 m* n/a vs MP PFS 15 m vs 11 m* 31 m Abstract 116; J Clin Oncol 2010; 28: MPT m 26 m Beksac et al. 23 m DFS vs MP m 28 m 2011;86:16-22 Eur J Haematol 2011;86:16 22 *significant difference between arms MPT superiore a MP per OS in 3/6 studi

21 MPT vs MP: Efficacia in Pazienti Anziani con Mieloma di Nuova diagnosii Study Progression-free survival HR (95% CI) Study Overall survival HR (95% CI) MPT better MP better MPT better MP better FR< (0.39, 0.65) FR< (0.45, 0.81) Turkey 0.59 (0.35, 0.99) Fr>= (0.48, 0.96) Fr>= (0.46, 0.82) HOVON 0.75 (0.57, 1.00) Italy 0.62 (0.48, 0.80) Turkey 0.87 (0.46, 1.67) HOVON 0.79 (0.62, 1.00) Italy 1.04 (0.75, 1.44) NMSG 0.89 (0.70, 1.13) NMSG 1.12 (0.85, 1.47) Overall (I-squared = 61.7%, p = 0.023) 0.67 (0.55, 0.80) Overall (I-squared = 60.6%, p = 0.026) 0.82 (0.66, 1.02) NOTE: Weights are from random effects analysis NOTE: Weights are from random effects analysis MPT: melphalan-prednisone-thalidomide; MP: melphalan-prednisone Metanalisi di 6 trials di fase 3 di Talidomide MP (MPT) vs MP: OS mediana: vs 32.7 mesi (6.66 mesi di beneficio), HR , 17% di riduzione di rischio di morte Fayers P et al Blood 2011,118:

22 MPT in elderly patients: meta analysis su 1685 pazienti da 6 clinical trials randomizzati PFS OS HR 0.68 HR 0.83 mpfs mos MPT 20.3 m 39.3 m MP 14.9 m 32.7 m Fayers PM, et al. Blood 2011;118: mesi di beneficio HR 0.83, % di riduzione di rischio di morte

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24 VISTA : Update della analisi di OS 31% di riduzione del rischio di morte con VMP San Miguel ASH 2011

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26 Patient disposition. INDUZIONE 654 pts R Rd X 9 cicli (217 pts) MPR X 9 cicli (217 pts) CPR X 9 cicli (220 pts) MANTENIMENTO (402 pts) R LENALIDOMIDE 204 pts LENALIDOMIDE PREDNISONE 198 pts 2016 by American Society of Hematology Blood 2016;127:

27 PFS e OS in relazione al braccio di trattamento (follow up mediano di 39 mesi) 3 farmaci 22 mesi vs due farmaci 21 mesi PFS OS 4 anni: OS 3 farmaci 67 mesi vs due farmaci 58 mesi 2016 by American Society of Hematology Valeria Magarotto et al. Blood 2016;127:

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29 FIRST trial: risposta alla terapia

30 Schedule of induction and maintenance therapy. Mateos M et al. Blood 2012;120:

31 Mantenimento con VT vs VP in pazienti non candidabili a trapianto: studio randomizzato GEM2005MAS65 Efficacia della terapia di mantenimento n=178 Mediana di 20 mesi di terapia di mantenimento (1-36) Pre VT VP mantenimento (n: 91) (n:87) IF CR 24 % 34% 46 % 56% 39 % 49% IF+ CR 10 % 10 % 11 % PR 47 % 39 % 47 % MR 8 % 3 % 1 % SD 10 % 1 % 1 % Incremento delle CR (IF-) dal 24% (post-induzione) fino al 46% (mantenimento) Mateos M et al. Blood 2012;120:

32 L ottenimento della RC era associato ad un significativo ifi aumento di PFS e OS (A) Progression free survival e (B) overall survival in relazione al tipo di risposta ottenuta Mateos M et al. Blood 2012;120:

33 Outcome according to maintenance Median follow-up: 46 m (38 m from start of maintenance) PFS OS Median PFS: 35 months (combined VT and VP) 5yrs OS: 69% VT and 50% VP Mateos M et al. Blood 2012;120:

34 GIMEMA VMPT VT vs VMP Overall Survival Patients VMPT VT Maintenance VMPT-VT VMP 5 Yr OS, % Median OS 61 Not reached mos 0.25 HR: 0.70 (95% CI: ; P =.01) Mos 30% reduction in risk of death Median OS following relapse and start of subsequent salvage therapy unaffected by previous regimen received VMPT VT and VMP arms: 27.8 vs 27.3 mos (HR: 0.92; 95% CI: ; P =.63) 3 yr OS from relapse: 47% VMPT VT vs 46% VMP Palumbo A, et al. JCO 2013 in press.

35 Blood. 2016;127(4):

36 Survival among all 233 patients in the intent to treat analysis (30mofollow up) Blood. 2016;127(4):

37 Comparazione dei trials clinici che utilizzano MP come base e Rd Mediana PFS (mesi) Mediana OS (mesi) MPT meta analysis MPT T (E1A06) MPT T (Hovon) MPR (MM015) MPR R R (E1A06) MPR R (Hovon) MPR R (MM015) MPV (vista) MPV (Gimema) MPV /MTP/VT (GEM) 39 61% a 5 a VMPT VT 35 61% a 5 a Rd continous (FIRST) MPV/Rd seq/alt 32/34 72/74% a 3 a

38 Mantenimento o no? MPT 1 MPR-R mantenimento 2 PFS (mesi) VMP 3 VMPT-VT mantenimento 4 PFS (mesi) Mantenimento: NON indicazione al di fuori di trials clinici 1.Fayers P et al Blood 2011,118, 1239; 2. Palumbo et al N Engl J Med : ; 3. San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359: ; 4. Palumbo et al. J Clin Oncol 2010;28:

40 Interruzione della terapia per tossicità

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42 Bortezomib: Somministrazione bi settimanale verso mono settimanale VMP VMP VMP (VISTA) Bi-settimanale Mono-settimanale CR 30% 27% 23% 2-anni PFS 48% 56% 58% NP sensitiva Ogni grado 44% 44% 22% Grado 3/4 13% 14% 2% Discontinuazione dovuta a NP na 16% 4% Dose totale pianificata 67.6 mg/m mg/m mg/m 2 Dose totalet effettuata t 38.6 mg/m mg/m mg/m 2 Bringhen S, et al. Blood. 2010;116:

43 Bortezomib IV vs SC 222 pazienti con MM ricaduto refrattario. BZ somministrato a dosi e schemi convenzionali Bortezomib IV (pz 73) Bortezomib SC (pz 145) Endpoint primario: risposta dopo 4/8 ccicli ORR 42/52% 42/52% CR 8/12% 6/10% TTP 9.4 m 10.4 m Bortezomib IV Bortezomib SC all pz grado 2/3 all pz grado 2/3 Neuropatia Periferica 53% 16% 30% 6% p<004 p<0.03 Moreau P et al Lancet Oncol 2011; 12(5):

44 Benboubker L et al. N Engl J Med 2014

46 Fattori che influenzano le decisioni terapeutiche nel paziente anziano con MM Caratteristiche del paziente Età Fragilità Aggressività della malattia alla presentazione Danno renale (frequente alla diagnosi) Presenza di comorbidità Citogenetica ad alto rischio Preferenze del paziente/medico Effetti collaterali Terapia continuativa verso a durata fissa

47 L età è importante ma gli anziani non sono tutti uguali!

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49 Valutazione Geriatrica Multidimensionale da considerare: Disabilità fisica e funzionale Comorbidità Terapie concomitanti Stato mentale Problematiche socioeconomiche

50 Valutazione Geriatrica Multidimensionale

51 Valutazione Geriatrica Multidimensionale

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53 Valutazione Geriatrica Multidimensionale Attualmente è possibile separare i pazienti alla diagnosi in Fit, Intermedi e Fragili.Su questa base lo il sistema di punteggio aiuta a definire diverse tipologie di terapia

54 Dose dei farmaci aggiustate per l età Desametasone settimanale Melphalan giorni 1-4 Thalidomide al giorno Lenalidomide* giorni 1-21 Bortezomib Anni >75 Anni Ulteriore riduzione di dose 40 mg 20 mg 10 mg mg/kg mg/kg mg/kg 200 mg 100 mg 50 mg 25 mg 15 mg 10 mg 1.3 mg/m 2 bisettimanale 1.3 mg/m 2 settimanale 1.0 mg/m 2 settimanale In presenza di AE di grado 3-4: 1. sospendere la terapia; 2. attendere fino a ritorno di grado 1 AE; 3. riprendere terapia a dosaggio ridotto *Lenalidomide plus melphalan starting dose 10 mg/d

55 CONCLUSIONI I nuovi farmaci hanno modificato lo scenario terapeutico del paziente anziano con MM Studi randomizzati hanno dimostrato la superiorita di MPT, VMP nei confronti di MP Aggiustamento della dose va considerato sulla base dell età e delle comorbilità per poter ottimizzare la terapia nel modo più efficace La terapia prolungata con nuovi farmaci sembra dare risultati migliori rispetto a quella a termine (ma ancora incertezza su beneficio per OS) La qualità di vita rappresenta sempre più un end point importante della terapia, con la gestione delle complicanze della terapia

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