Aggiornamenti Scientifici FADOI

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1 Nausea e vomito da chemioterapici: update sui trattamenti La nausea e il vomito da chemioterapia sono uno dei più temuti effetti secondari dei trattamenti nelle patologie tumorali e possono provocare conseguenze drammatiche sulla qualità di vita dei pazienti, fino all interruzione della terapia stessa. La comunità scientifica è da tempo impegnata a cercare rimedi a questo deleterio effetto secondario e negli ultimi anni si sono fatti notevolissimi progressi: si pensi che uno studio su pazienti neoplastici denunciava vomito da chemioterapia nell 83% dei casi nel 1979, mentre uno studio effettuato 20 anni più tardi ha riscontrato nausea nel 35% e vomito nel 13% dei casi. Ora il NEJM in un importante revisione ha fatto una sintesi sullo stato dell arte e, pur consci delle difficoltà di sintetizzarla, vi proponiamo gli elementi essenziali che ci possono aiutare nella nostra pratica clinica (o almeno tenerci un po informati). Meccanismi La risposta emetica alla chemioterapia si verifica attraverso vie periferiche e centrali: le vie periferiche sono coinvolte nella risposta acuta (24 h); le vie centrali si attivano in genere in seconda giornata e sono responsabili del vomito fino a circa 5 giorni dopo la chemioterapia (la distinzione non è però in realtà così rigorosa). Classificazione Acuta Ritardata Breakthrough Anticipata Refrattaria Tabella 1 Classificazione di nausea e vomito indotti da chemioterapia Definizione Entro le prime 24 h, con picchi entro 5-6 h Dopo un giorno, fino a 5 giorni circa Si verifica a dispetto di un adeguato trattamento profilattico Si verifica prima del trattamento, come risposta condizionata a precedenti trattamenti Ricorre in successivi cicli di terapia Nella genesi sono convolti numerosi neurotrasmettitori (dopamina, serotonina, sostanza P e probabilmente altri non ancora identificati), dei quali i chemioterapici possono attivare i recettori, presenti nell area postrema del cervello. Recettori sono anche stati trovati nelle terminazioni degli afferenti vagali vicine alle cellule cromaffini dell intestino, da dove le fibre afferenti trasmettono gli stimoli che vanno al tronco cerebrale, che a sua volta elabora il riflesso emetico e spedisce segnali efferenti agli organi e ai tessuti che provocano il vomito. La sostanza P è il principale neurotrasmettitore che attiva i recettori neurochinina-1 (NK1) nel sistema nervoso centrale, ma è stato suggerito un recettore crosstalk 5HT3-NK1, per cui l'attivazione di un recettore attraverso il suo ligando può potenziare gli effetti delle vie di segnalazione dell'altro recettore, con un meccanismo ancora sostanzialmente sconosciuto. La maggior parte dei farmaci utilizzati come profilassi per l'emesi indotta da chemioterapia appartiene alle classi degli antagonisti dei recettori della dopamina, della 5-HT3 e della NK1, ma esistono anche meccanismi diversi, ancora poco studiati, come i riflessi condizionati (odori, persone, ecc). Nr. 6 febbraio /5

2 Il potenziale emetogeno di ogni agente chemioterapico è comunque il principale determinante della probabilità di emesi indotta dalla chemioterapia, e varia molto da agente ad agente (dal 10 al 90% dei casi). Tabella 2 Molecola Alcuni nomi commerciali Aloperidolo Serenase Emend Decadron Dolasetron Anzemet Fosaprepitant Ivemend Granisetron Kytril Metoclopramide Plasil Netupitant Akynzeo Netupitant + Palonosetron NEPA Olanzepina Zyprexa Ondansetron Zofran Palonosetron Aloxi Proclorperazina Stemetil Rolapitant Varubi Antagonisti dei recettori della dopamina Fino agli anni 70, gli anti-dopaminergici, quali metoclopramide, proclorperazina e aloperidolo, hanno costituito la base della terapia anti-emetica. I buoni risultati con la metoclopramide hanno indotto ad aumentarne i dosaggi e a combinarla con il desametasone. Antagonisti dei recettori della serotonina (5 HT3) Hanno rappresentato la vera svolta nella terapia. Tra quelli di prima generazione, l ondansetron, approvato nel 1991, in associazione al desametasone, si è dimostrato nettamente superiore all associazione metoclopramide-desametasone, sia come efficacia sia come effetti secondari. Nel 2003 sono stati approvati dalla FDA palonosetron e aprepitant. Il primo ha lunga emivita, inibisce anche il recettore NK1 e ha dimostrato, sempre in associazione con desametasone, notevole efficacia con scarsi effetti collaterali. Antagonisti dei recettori NK1 Aprepipant, in associazione a desametasone e a un antagonista 5-HT3, ha dimostrato notevole efficacia anche nei pazienti che ricevevano una terapia molto emetogena. Nel 2008, sulla base di uno studio di non inferiorità, è stato approvato dalla FDA il fosaprepitant, un profarmaco dell aprepitant per via ev. 2/5

3 Tra il 2013 e il 2015 sono stati inseriti netupitant (somministrato in dose fissa col palonosetron si chiama NEPA) e rolapitant. Netupitant ha emivita di 90 ore e alta affinità di legame, e come aprepitant, può inibire anche il CYP3A4. Con aprepitant e NEPA deve essere somministrata una dose ridotta di desametasone (substrato del CYP3A4). La combinazione NEPA + desametasone è superiore a palonosetron + desametasone nella prevenzione dell emesi da chemioterapia in pazienti trattati con farmaci altamente emetogeni e con la combinazione di doxorubicina e ciclofosfamide, e l'efficacia clinica è stata mantenuta per più cicli. FDA ed EMA hanno approvato il NEPA per la prevenzione dell'emesi indotta da chemioterapia rispettivamente nell ottobre 2014 e nel maggio Nel settembre 2015 FDA ha approvato rolapitant per la prevenzione dell emesi ritardata indotta dalla chemioterapia. rolapitant ha un emivita di circa 180 ore e viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Olanzapina Nel 2014, l olanzapina, un anti-psicotico atipico indicato per il trattamento di schizofrenia e disturbo bipolare, è stata incorporata nelle linee guida anti-emetiche NCCN, perché studi di fase 2 e 3 ne hanno dimostrato l efficacia, sia in combinazione con desametasone che con un antagonista 5-HT3. In combinazione con palonosetron + desametasone nei pazienti trattati con cisplatino o doxorubicina + ciclofosfamide, l efficacia di olanzapina si è dimostrata simile a quella di aprepitant per il controllo dell'emesi in fase acuta (da 0 a 24 ore), in fase ritardata (da 25 a 120 ore) e in generale (da 0 a 120 ore). In particolare, l olanzapina è stata più efficace per il controllo della nausea durante la fase tardiva ed è anche risultata efficace nel controllo della breakthrough indotta da chemioterapia in pazienti trattati con farmaci moderatamente o altamente emetogeni. Altri agenti Sono stati valutati come profilassi dell emesi indotta da chemioterapia agenti con altri meccanismi d'azione, tra cui gabapentin e cannabinoidi sintetici, dronabinol e nabilone. Per i pazienti con ansia eccessiva dovrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di agenti ansiolitici, a partire dalla notte prima della chemioterapia. Profilo di sicurezza dei farmaci anti-emetici Gli eventi avversi sono pochi. Tabella 3 Eventi avversi associati agli anti-emetici Antagonisti recettoriali di 5-HT3 Comuni: cefalea, costipazione In quelli di prima generazione: prolungamento dell'intervallo QTc Antagonisti NK1 Astenia, affaticamento, singhiozzo Olanzepina Sonnolenza, ipotensione posturale, costipazione 3/5

4 Tabella 4 Livello di rischio emetogeno Terapia anti-emetica Fase acuta Fase ritardata Multinational Association of Supportive Care in Cancer - European Society for Medical Oncology Alto + (AC) Antraciclina + o + ciclofosfamide Fosaprepitant Moderato Palonosetron + Antagonisti recettori 5-HT3 o antidopaminergici - American Society of Clinical Oncology Alto (incluso AC) + NEPA + + Moderato Sia Palonosetron che o Antagonisti recettore 5-HT3 + NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Alto (incluso AC) +, più uno dei seguenti agenti: Fosaprepitant o Rolapitant NEPA + Olanzepina + Palonosetron + Moderato +, con o senza Fosaprepitant o Rolapitant NEPA + Olanzepina + Palonosetron +, Metoclopramide, Proclorperazina o Antagonisti recettore 5-HT3 (Ondansetron, Granisetron, o Dolasetron) o + Olanzepina o con o senza Può essere usato Olanzepina 4/5

5 Aderenza alle linee guida Per aumentare l'aderenza alle linee guida, devono essere implementati molteplici approcci. Queste strategie dovrebbero coinvolgere non solo un team multidisciplinare di professionisti di oncologia, tra cui medici, farmacisti e infermieri, ma l'impegno attivo anche dei pazienti nella diagnostica e nel processo decisionale. Nella tabella 4, presa liberamente dal testo, sono elencate le raccomandazioni delle varie linee guida. Conclusioni La somministrazione di un antagonista 5-HT3 tipicamente riduce o impedisce emesi nel 50% dei pazienti. Questa percentuale sale al 70% quando l'agente è somministrato in combinazione con desametasone e aumenta ulteriormente, a circa l 84%, quando viene aggiunto un antagonista del recettore NK1. Anche se i medici hanno spesso trattato nausea e vomito come un unico sintomo, la nausea ha incidenza più elevata, è più difficile da controllare e ha un effetto maggiore sulla qualità di vita del paziente. Riconoscere e trattare la nausea è complicato, perché può essere misurata solo soggettivamente dai pazienti, che spesso non sono in grado di distinguerla, per esempio, da una disgeusia. Probabilmente sarà necessario elaborare questionari specifici più completi, per individuare e trattare più efficacemente la nausea. Purtroppo i nuovi agenti anti-tumorali non sono esclusi da questo sgradevole effetto. Trentadue farmaci anti-tumorali appena approvati sono stati recentemente valutati per la potenzialità emetogena: la classificazione della loro emetogenicità aiuterà i medici nel processo decisionale e nello sviluppo di linee guida. Navari RM, Aapro M. Antiemetic prophylaxis for chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2016, 374: /5