Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

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1 Modena, novembre 2016 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi OGGETTO: Verbale riunione 25/10/2016 della Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Presenti: Maria Barbagallo, Giovanni Maria Centenaro, Giorgio Cioni, Carlo Coscelli, Anna Maria Gazzola, Giuseppe Longo, Sergio Maccari, Giorgio Mazzi, Carlo Missorini, Antonio Musolino, Alessandro Navazio, Aurelio Negro, Italo Portioli, Giovanni Pedretti, Simonetta Radici, Saverio Santachiara, Nilla Viani. Assenti: Angelo Benedetti, Luigi Cavanna, Giovanni Pinelli, Roberto Quintavalla, Franco Valzania. Per la Segreteria Scientifica della CF AVEN erano presenti: Greta Borciani, Silvia Borghesi, Lisa Daya, Francesca Gandolfi, Roberta Giroldini, Daniela Zoboli, Anna Zuccheri. La riunione si è tenuta il 25 ottobre 2016 alle ore presso la Sala 1 della Unità di Logistica Centralizzata dell AUSL di Reggio Emilia, via Vertoiba 10/A - Reggio Emilia, con il seguente ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 27 settembre 2016; II. Valutazione della associazione precostituita a base di bismuto, metronidazolo e tetraciclina in capsule per la eradicazione dell Helicobacter Pylori (Pylera ) III. Valutazione delle richieste di inserimento in PT AVEN di granisetron in formulazione transdermica (Sancuso ) e palonosetron + netupitant in capsule (Akynzeo ); IV. Valutazione delle indicazioni di utilizzo e dei dati di consumo di eculizumab (Soliris ); V. Presentazione delle decisioni assunte dalla CRF nelle riunioni di settembre 2016 ai fini della valutazione dell inserimento in PT AVEN; VI. Varie ed eventuali Inizia la discussione degli argomenti all ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 27 settembre 2016 Il verbale viene approvato all unanimità dai presenti. II. Valutazione della associazione precostituita a base di bismuto, metronidazolo e tetraciclina in capsule per la eradicazione dell Helicobacter Pylori (Pylera ) - Bismuto subcitrato, tetraciclina e metronidazolo (Pylera ), 120 capsule 140 mg mg mg, A RR, A02BD08 PARERE FAVOREVOLE AD INVIARE LA RICHIESTA DI INSERIMENTO IN PTR Si tratta della associazione precostituita di un sale di bismuto (il subcitrato) con tetraciclina e metronidazolo con indicazione in combinazione con omeprazolo, nella eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori (HP) e per la prevenzione delle recidive di ulcera peptica in pazienti con ulcere da H. pylori attive o pregresse. L associazione è in commercio in Italia da marzo 2016 ed attualmente rappresenta l unica formulazione disponibile contenente bismuto. La sua valutazione è stata richiesta dalla Endoscopia digestiva della AUSL di Modena in occasione della revisione del protocollo aziendale per la eradicazione di HP. Note della Segreteria Scientifica Pylera è una associazione precostituita di 3 principi attivi (un sale di bismuto e due antimicrobici: tetraciclina e metronidazolo). Il farmaco è stato registrato mediante procedura nazionale e va utilizzato nell ambito di un regime a 4 farmaci (terapia quadrupla) comprendente anche omeprazolo, per la terapia della durata di 10 giorni per la eradicazione di HP nel pazienti con ulcera peptica attiva o pregressa. 1 La confezione da 120 capsule copre l intero ciclo di terapia (12 capsule/die). Le capsule vanno assunte secondo il seguente schema: - 3 capsule dopo colazione insieme al PPI; - 3 capsule dopo pranzo; - 3 capsule dopo cena insieme al PPI; - 3 capsule prima di coricarsi. 1

2 Il costo, sulla base del prezzo al pubblico, di un ciclo di terapia eradicante con Pylera è di 64,04 a cui va sommato il costo del PPI associato. In tabella si riportano, per confronto, posologia e costi dei principali regimi attualmente raccomandati per la eradicazione di HP nei pazienti non precedentemente sottoposti a terapia eradicante: Schema terapeutico Posologia (n. cpr/die) Costo/terapia ( )* terapia eradicante a 3 farmaci PPI + claritromicina + amoxicillina claritromicina + metronidazolo clari 500 mg BID + amoxi 1 g BID per gg (4 cpr/die) clari 500 mg BID + metronid 500 mg BID per gg (6 cpr/die) 27,24 (10 gg.) a 30,51 (14 gg.) 23,88 (+1,96) (10 gg.) a 25,47 (+2,94) (14 gg.) terapia eradicante a 4 farmaci bismuto + metronidazolo + tetraciclina Pylera 3 cpr x 4/die (12 cpr/die) per 10 gg. 64,04 (10 gg.) PPI + claritromicina + amoxicillina + metronidazolo clari 500 mg BID + amoxi 1 g BID + metronid 500mg BID (8 cpr/die) per gg. 30,42 + (1,96) (10 gg.) a 35,28 (+2,94) (14 gg.) NB: per claritromicina 500 mg cpr, amoxicillina 1g cpr e metronidazolo 250mg cpr il costo/terapia è calcolato sul prezzo di riferimento indicato in Lista di trasparenza AIFA (Agg. Ottobre 2016, ). In piccolo tra parentesi il contributo a carico del cittadino. *a cui va aggiunto il costo del PPI (11,26 per omeprazolo 20 mg BID) Analisi della principale letteratura disponibile a. Studio registrativo principale La registrazione del farmaco si è basata principalmente sui risultati di un RCT multicentrico (39 Centri europei: Francia, Germania, Irlanda, Italia, Polonia, Spagna e UK) di fase III, in aperto, di non inferiorità in cui la terapia quadrupla contenente la associazione precostituita di bismuto subcitrato + tetraciclina e metronidazolo (12 cp/die) somministrata in associazione con omeprazolo (20 mg a colazione e a cena) per 10 giorni è stata confrontata con una terapia triplice contenente amoxicillina (posologia: 1 g x 2/die) + claritromicina (posologia: 500 mg x 2/die) + omeprazolo (posologia: 20 mg x 2/die) per 7 giorni. 2 Sono stati arruolati e trattati 440 pazienti adulti, sintomatici con infezione da HP confermata. L esito primario era rappresentato dalla percentuale di eradicazioni al termine di un ciclo di terapia, definite come due breath test negativi ad un minimo di 28 e di 56 giorni dal termine del trattamento. Il margine predefinito di non inferiorità era del - 10% sulla differenza assoluta tra i bracci nelle percentuali di eradicazione. L analisi dei dati è stata condotta nella popolazione per protocol. Principali risultati: la terapia quadrupla per 10 giorni è risultata superiore in termini di percentuale di eradicazioni alla terapia tripla per 7 giorni (il tasso di eradicazioni è stato pari al 90% circa con la terapia quadrupla verso 70% con la tripla terapia della durata di 7 giorni; 95% CI per la differenza tra i bracci da 15,5 a 33,3). Un analisi dei tassi di eradicazione condotta stratificando i pazienti sulla base della presenza di resistenza alla claritromicina, al metronidazolo o ad entrambi i farmaci al baseline sembra indicare che la terapia quadrupla si mantiene efficace anche nei pazienti con infezione da HP resistente ad uno od entrambi i farmaci, con tassi di eradicazione paragonabili a quelli ottenuti in presenza di germi sensibili. La frequenza di eventi avversi perlopiù a carico del tratto gastroenterico (nausea, diarrea, dolore addominale, vomito) e del SNC (disgeusia, cefalea) e di intensità lieve/moderata è stata pressoché sovrapponibile tra i bracci. b. Raccomandazioni da Consensus internazionali sul trattamento delle infezioni da HP in pazienti adulti Nel 2016 sono state pubblicate 2 Consensus sul trattamento eradicante delle infezioni da HP: Consensus di Toronto 2016 Per ogni raccomandazione della Consensus è stata condotta una revisione sistematica della letteratura. La qualità delle pubblicazioni è stata valutata dai metodologi del Panel estensore utilizzando il metodo GRADE e la forza delle raccomandazioni è stata oggetto di votazione da parte del Panel. 3 2

3 Di seguito sono riportate le principali raccomandazioni in merito a: - durata della terapia eradicante: viene raccomandato che sia di 14 giorni (raccomandazione forte; qualità delle evidenze: moderata per la tripla PPI+amoxicillina+claritromicina (PAC) e molto bassa per la quadrupla, compreso il regime contenente PPI/bismuto sali/metronidazolo/claritromicina) - scelta del regime da utilizzare nei pazienti naive: è raccomandato che la scelta del regime sia basata sui tassi di eradicazione locali e sulle resistenze (raccomandazione forte, basata su evidenze di qualità bassa), tra i seguenti: o quadrupla terapia concomitante contenente bismuto o quadrupla terapia concomitante non contenente bismuto (PPI/amoxicillina/metronidazolo/claritromicina) (raccomandazione forte, basata su evidenze di qualità alta per l efficacia e molto bassa per la durata di 14 giorni). Non sono raccomandati in prima linea i regimi sequenziali e la terapia tripla contenente levofloxacina (entrambe sono raccomandazioni forti, basate su evidenze di qualità moderata o molto bassa, rispettivamente). Per quanto riguarda la terapia tripla PPI/amoxicillina/claritromicina o PPI/metronidazolo/claritromicina, il Panel raccomanda di limitarne l uso in prima scelta alle aree con bassi tassi di resistenza alla claritromicina (< 15%) o alti tassi locali di eradicazione (>85%) (raccomandazione forte, basata su evidenze di qualità moderata per l efficacia e bassa per le restrizioni). Fallimento di un primo regime eradicante: la quadrupla terapia contenente bismuto e la triplice contenente levofloxacina per 14 giorni rappresentano i regimi di scelta in caso di fallimento (raccomandazioni forti, basate su evidenze di qualità bassa). Per il testo completo si rimanda alla pubblicazione in esteso della Consensus. Si ricorda comunque che la levofloxacina non possiede l indicazione registrata per questo impiego. Maastricht V/Florence Consensus Report 2016 La consensus include raccomandazioni che riguardano la diagnosi della infezione, le indicazioni alla eradicazione e le scelte dei regimi da utilizzare allo scopo in termini di farmaci e durata della terapia eradicante. Si rimanda alla pubblicazione per il testo completo della Consensus. 4 Di seguito sono riportate le principali raccomandazioni in merito alla terapia: - durata della terapia eradicante: viene raccomandata una durata di giorni. Il prolungamento a 14 giorni va considerato se in base ai dati di eradicazione locali 10 giorni risultano insufficienti. (livello delle evidenze molto basso, grado della raccomandazione debole). - scelta del regime da utilizzare nei pazienti naive: dipende dalla ecologia locale e dalla storia di esposizione del singolo paziente agli antimicrobici inclusi nel regime eradicante: dove è basso il tasso di resistenza a metronidazolo ma elevato il tasso di resistenza a claritromicina: è di 1 scelta la terapia tripla contenente un PPI/amoxicillina/metronidazolo; dove sono bassi sia il tasso di resistenza a metronidazolo che a claritromicina: è raccomandata come 1 scelta la terapia quadrupla contenente o meno Sali di bismuto; (livello delle evidenze basso, grado della raccomandazione forte) dove sono bassi sia il tasso di resistenza a metronidazolo che a claritromicina: è raccomandata come 1 scelta la terapia quadrupla contenente Sali di bismuto. (livello delle evidenze basso, grado della raccomandazione forte) Fallimento di un primo regime eradicante: la quadrupla terapia contenente bismuto (nel caso non sia stata utilizzata nel 1 ciclo di trattamento) o una terapia tripla o quadrupla contenete un fluorochinolone rappresentano i regimi di scelta da utilizzare in caso di fallimento (Raccomandazione debole, livello delle evidenze molto basso). Durante la discussione, sono emerse le seguenti considerazioni: l RCT principale presentato a supporto della registrazione della terapia quadrupla omeprazolo/bismuto subcitrato/tetraciclina/metronidazolo della durata di 10 giorni ne ha dimostrato la superiorità rispetto alla terapia tripla standard omeprazolo/amoxicillina/claritromicina della durata di 7 giorni in termini di percentuale di pazienti in cui si ottiene la eradicazione di HP. Inoltre, a differenza della terapia tripla, con la terapia quadrupla si ottengono percentuali di eradicazioni comparabili sia in assenza di resistenze a metronidazolo e claritromicina che in presenza di germi resistenti ad uno o entrambi gli antimicrobici; va inoltre osservato che nello studio registrativo la durata della terapia standard di confronto (7 giorni) era quella raccomandata nei Paesi europei all epoca in cui lo studio è stato disegnato (2008/2009) mentre oggi ne viene raccomandato il prolungamento a 10 giorni, 14 giorni secondo le Consensus pubblicate nel 2016 in quanto diversi fattori, tra cui l aumento delle resistenze comportano tassi di fallimento ritenuti inaccettabili con terapie di durata settimanale; i risultati sono coerenti con quelli ottenuti in un RCT multicentrico 5 precedentemente pubblicato, condotto negli USA, in cui la terapia quadrupla contenente bismuto era stata confrontata con la terapia tripla, entrambe somministrate per 10 giorni, come raccomandato dall American College of 3

4 Gastroenterology. 6 Nello studio i tassi di eradicazione complessivi con la terapia quadrupla sono risultati sovrapponibili a quelli della terapia tripla della durata di 10 giorni; tuttavia mentre con la terapia quadrupla si sono ottenute percentuali di eradicazioni simili indipendentemente dalla presenza di resistenza al metronidazolo, con la triplice terapia le percentuali di fallimento sono risultate superiori in presenza di resistenza alla claritromicina; attualmente le principali Linee Guida raccomandano di eradicare HP nei pazienti sintomatici con diagnosi endoscopica di ulcera peptica attiva o con storia di ulcera peptica, con gastrite cronica con o atrofica multifocale, linfoma gastrico (trattamento di prima scelta per MALT LINFOMA di basso grado) e nei pazienti già sottoposti a resezione gastrica parziale per cancro gastrico o con famigliarità per cancro gastrico; l opportunità di eradicare HP in altre condizioni (es. pazienti con dispepsia, anemia sideropenica, da carenza di vitamina B12 di di eziologia non definita, porpora trombocitopenica idiopatica, malattia da reflusso gastroesofageo / esofago di Barrett) è invece controversa; secondo le LG dell American College of Gastroenterology (2007) una terapia tripla contenente un PPI + amoxicillina o metronidazolo + claritromicina per un periodo di tempo di almeno 10 giorni rappresenta il regime di 1 scelta per la terapia eradicante nei pazienti mai trattati. Durate inferiori della terapia eradicante non sono raccomandate in quanto comportano tassi di fallimento elevati. Tale terapia, in base ai dati di letteratura disponibili, è associata a percentuali di eradicazione compresi tra il 70 e l 80%; il suo successo è strettamente legato alla compliance del paziente, al contesto locale e del singolo paziente relativo alle resistenze batteriche agli antimicrobici somministrati; negli ultimi anni l aumento delle resistenze legato all uso estensivo degli antibiotici e a problemi generali di compliance alla terapia hanno comportato un aumento del tasso di fallimenti e, di conseguenza, la necessità di dover ripetere il trattamento eradicante, con una frequenza sempre maggiore; le Consensus concordano nel raccomandare la terapia quadrupla contenente Sali di bismuto in alternativa alla terapia tripla contenente il fluorochinolone levofloxacina come regime di 1 scelta per la eradicazione di HP in 2 linea, dopo il fallimento di un primo ciclo di terapia eradicante; a questo proposito va osservato che oggi il problema delle resistenze ai fluorochinoloni è oggi molto rilevante. La disponibilità di una associazione efficace contenente bismuto da utilizzare in alternativa consente di non impiegare regimi comprendenti fluorochinoloni, riducendo la pressione ambientale sui batteri e quindi contribuendo a contenere la insorgenza di ceppi resistenti, con un impatto anche sul trattamento delle altre infezioni; va tuttavia osservato che la terapia quadrupla contenete bismuto comporta l assunzione di un numero di capsule maggiore rispetto agli altri regimi disponibili per la eradicazione di HP e, in base ai dati di letteratura, sembra presentare un profilo analogo per quanto riguarda la tollerabilità. Tenuto conto delle considerazioni sopra esposte: la CF AVEN ha espresso PARERE FAVOREVOLE all invio della richiesta di inserimento in PTR per l impiego - in combinazione con omeprazolo - come trattamento di seconda linea, dopo fallimento della triplice terapia, per l'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori (come stabilito da Maastricht V/Florence Consensus Report 2016). Bibliografia 1. Pylera. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte: FarmaDati. 2.Malfertheiner P et al.helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: Fallone CA et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology 2016; 151: Malfertheiner P et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut Published Online First: [5 october 2016] doi: /gutjnl Laine L et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial. Am J Gastroenterol 2003; 98: Chey WD et al. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007;102: III. Valutazione delle richieste di inserimento in PT AVEN di granisetron in formulazione transdermica (Sancuso ) e palonosetron + netupitant in capsule (Akynzeo ); Premessa Le due richieste si riferiscono a farmaci da utilizzare nella prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia moderatamente o altamente emetogena. Da un punto di vista pratico si possono distinguere: - CINV acuta: nausea e vomito che si manifestano entro le prime 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia; 4

5 - CINV ritardata: nausea e vomito che si manifestano oltre le 24 ore successive alla somministrazione della chemioterapia, usualmente dal 2 al 5 giorno del ciclo; - CINV anticipatoria: nausea e vomito precedenti la somministrazione della chemioterapia (si può manifestare nei pazienti che non hanno avuto un adeguato controllo della CINV con la chemioterapia precedente). Nel 2011 il GReFO ha prodotto una scheda di valutazione del farmaco aprepitant in cui è presente un paragrafo introduttivo nel quale è riportato quanto segue i chemioterapici hanno differenti potenziali emetogeni, di seguito si riporta il potenziale dei singoli agenti chemioterapici: Alto (>90%) per Cisplatino, Mecloretamina, Streptozotocina, Ciclofosfamide > mg/m2, Carmustina, Dacarbazina; Moderato (30-90%) per Oxaliplatino, Citarabina > 1 g/m2, Carboplatino, Isofosfamide, Ciclofosfamide mg/m2, Doxorubicina*, Daunorubicina*, Epirubicina*, Idarubicina*, Irinotecan; Basso (10-30%) per Docetaxel, Paclitaxel, Mitoxantrone, Topotecan, Etoposide, Metotrexate, Mitomicina, Gemcitabina, Citarabina 100 mg/m2, 5-Fluorouracile, Cetuximab, Trastuzumab; Minimo (<10%) per Bleomicina, Busulfan, 2-clorodeossiadenosina, Fludarabina, Vinorelbina, Vincristina, Vinblastina, Bevacizumab. * le antracicline quando associate a ciclofosfamide rientrano fra gli agenti ad alto rischio emetogeno. La definizione del potenziale emetogeno del regime a base di antracicline e ciclofosfamide è basata su studi controllati verso placebo che hanno mostrato, in assenza di profilassi antiemetica, un incidenza di vomito intorno all 85% dei pazienti. 1 In PT AVEN sono attualmente inclusi i seguenti antiemetici ed antinausea, con alcune limitazioni: - ondansetron (os e fl im/ev): da impiegarsi per gli usi clinici prevalenti; - granisetron (os e fl ev): esclusivamente in caso di risposta non ottimale ad ondansetron; - palonosetron (ev): per impieghi ed indicazioni esclusive non comprese nella valutazione, in quantità non superiore al 10% del fabbisogno: in particolare per limitate casistiche di pazienti per i quali esistono problemi di compliance per la somministrazione a domicilio o nel caso di pazienti con controindicazioni all uso di cortisonici; - aprepitant (os): nei pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante a base di cisplatino (dose > 70 mg/m 2 ) e a regimi fortemente emetizzanti a base di antracicline e ciclofosfamide, aprepitant può essere utilizzato in aggiunta ad un inibitore 5HT3 e desametasone per la prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi (Raccomandazione positiva forte formulata sulla base di: qualità delle evidenze moderata, rapporto benefici/rischi favorevole). 1 Inoltre nel maggio 2016 (v. verbale CF AVEN del 31/05/2016) è stato formulato un parere favorevole all invio della richiesta di inserimento in PTR del p.a. fosaprepitant, profarmaco di aprepitant, da riservarsi ai pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante a base di cisplatino (dose>70 mg/m2) e a regimi fortemente emetizzanti a base di antracicline e ciclofosfamide; dovrebbe essere riservato prevalentemente ai casi in cui la somministrazione orale possa essere controindicata (pazienti disfagici, tumori testa-collo). L analisi dei consumi AVEN riferiti al primo semestre 2016 (Flusso AFO) ha messo in evidenza che ondansetron è il p.a. più utilizzato, seguito da palonosetron e da aprepitant impiegati con le limitazioni previste dal PT AVEN. Granisetron non è stato utilizzato. Per quanto riguarda i prezzi, si riporta di seguito una tabella di confronto tra gli antiemetici presenti in PT AVEN e fosaprepitant, granisetron transdermico e palonosetron + netupitant colorati in giallo in quanto non inclusi in PT AVEN/PTR. PRINCIPIO ATTIVO NOME COMMERCIALE (con contratto AVEN) PREZZO AVEN/unità posologica (senza IVA) Ondansetron Zofran 4 mg fle im/ev 0,2866 Ondansetron Zofran 8 mg cpr 0,3458 Ondansetron Zofran 8 mg fle im/ev 0,576 Granisetron Granisetron Teva 3 mg fle ev 1,80751 Palonosetron Aloxi 250 mcg fle ev 32,80 * Aprepitant Emend 125 mg/80 mg cps 16,4956 (49 /ciclo) Fosaprepitant Ivemend 150 mg fle ev 48,41 Palonosetron +Netupitant Akynzeo 300 mg/0,5 mg cps 100,23 (ex-factory) 5

6 Granisetron Sancuso 3,1 mg/24 h cer 52,34 (ex-factory) *: subito dopo la riunione del 25/10/2016 il prezzo del farmaco è stato ridotto a 32,80 - granisetron (Sancuso ), cerotto 3,1 mg/24 ore, A RR, A04AA02 PARERE NON FAVOREVOLE AD INVIARE LA RICHIESTA DI INSERIMENTO IN PTR La richiesta di inserimento di granisetron in formulazione transdermica è stata inviata dal Dr. Massimiliano Nicolini, U.O. Oncologia DH del Nuovo Ospedale Civile di Sassuolo spa (AUSL MO). Questa nuova formulazione è stata richiesta con le seguenti motivazioni, riportate sinteticamente: - il ricorso ad una formulazione transdermica può rivelarsi utile nei pazienti disfagici; - l impiego di questa formulazione può essere indicato in pazienti in continuità assistenziale ospedaleterritorio per una adeguata copertura terapeutica a domicilio. Stima dei pazienti da trattare: in Emilia Romagna 300 cerotti/anno. Note della Segreteria Scientifica: Granisetron è un antiemetico antiserotoninergico disponibile da anni in commercio nelle formulazioni orale (compresse 2 mg) ed endovena (fiale 3 mg); entrambe queste formulazioni sono a brevetto scaduto e incluse in PT AVEN con la seguente limitazione l utilizzo di granisetron è previsto esclusivamente in caso di risposta non ottimale a ondasetron. Sancuso è il nome commerciale della nuova formulazione transdermica: si tratta di un cerotto della dimensione di 52 cm 2 che contiene 34,3 mg di granisetron e rilascia 3,1 mg di granisetron in 24 ore. 2,5 L autorizzazione all immissione in commercio è stata ottenuta con procedura centralizzata europea EMA nel 2012 con l indicazione prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia moderatamente o altamente emetogena, per una durata prevista di 3-5 giorni consecutivi, dove la somministrazione di antiemetici per via orale sia complicata da fattori che rendono difficoltosa la deglutizione. 5 Posologia: applicare un singolo cerotto transdermico da 24 a 48 ore prima della chemioterapia. Il cerotto deve essere rimosso dopo un minimo di 24 ore dal completamento della chemioterapia, e può essere indossato fino a 7 giorni, a seconda della durata del regime chemioterapico. Il cerotto deve essere applicato sulla cute sana intatta, pulita e asciutta, sulla parte esterna del braccio superiore. Se non è possibile l applicazione sul braccio, l applicazione può essere effettuata sull addome. Il cerotto non deve essere tagliato in più parti. A causa dell aumento graduale dei livelli plasmatici di granisetron dopo l applicazione del cerotto transdermico, all inizio della chemioterapia si può osservare un insorgenza dell efficacia più lenta rispetto alla somministrazione di 2 mg di granisetron per via orale. Analisi delle prove di efficacia e sicurezza: Granisetron in formulazione transdermica ha ottenuto l autorizzazione all immissione in commercio da EMA sulla base dei risultati di un RCT di fase III, multicentrico, doppio cieco, in cui è stata testata la non inferiorità del cerotto verso la formulazione orale di granisetron (il limite inferiore dell IC95% della differenza della risposta completa tra i due trattamenti doveva essere -15% ). 3 Lo studio ha arruolato 641 pazienti adulti (età media 55 anni), candidati a cicli ripetuti di chemioterapia moderatamente emetizzante (MEC) o altamente emetizzante (HEC), il 70% dei quali naïve alla chemioterapia al momento dell arruolamento. I pazienti randomizzati a granisetron transdermico hanno seguito il seguente schema di trattamento: giorno 1: granisetron cerotto + placebo capsule per os. Il gruppo di controllo invece ha seguito il seguente schema: giorni 3-5: placebo cerotto + granisetron capsule 2 mg per os. In entrambi i gruppi il cerotto è stato applicato ore prima dell inizio della terapia e mantenuto in sede per 7 giorni; le capsule sono state somministrate giornalmente 1 ora prima della chemioterapia. Era consentito il ricorso ad altri farmaci antiemetici (rescue therapy) a discrezione dello sperimentatore. Endpoint primario: percentuale di pazienti con Controllo Completo (CC) (assenza di vomito, non più di una lieve nausea e mancato ricorso a farmaci antiemetici di salvataggio) dalla prima somministrazione fino a 24 ore dopo l ultimo ciclo. Endpoint secondari: percentuale dei pazienti che hanno raggiunto il Controllo Totale (CT) (no nausea, no vomito e/o conati, mancata assunzione di farmaci antiemetici di salvataggio) e Risposta Completa (CR) (no vomito e/o conati, mancata assunzione di farmaci antiemetici di salvataggio) dall'inizio della chemioterapia a 24 ore dopo l ultimo ciclo. Tempo dall'inizio della chemioterapia alla prima somministrazione di farmaci di salvataggio Soddisfazione globale dei pazienti (scala VAS). I pazienti dovevano compilare un diario giornaliero in cui indicare vomito, eventuale rescue therapy e nausea. 6

7 Durata della terapia: 7 giorni. Principali risultati: Endpoint primario: l incidenza di CC è stata di 65% nel gruppo granisetron orale e di 60% nel gruppo granisetron cerotto, con una differenza di 4,9 % (95% CI: - 12,9 a 3). La non inferiorità è stata pertanto dimostrata. Endpoint secondari: Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella percentuale di pazienti che hanno raggiunto il CT e la CR nei due gruppi di trattamento. Per i pazienti che non hanno raggiunto la CC (113 nel gruppo granisetron cerotto e 105 nel gruppo granisetron orale), il tempo di fallimento della terapia antiemetica che ha richiesto il ricorso a terapia antiemetica rescue è simile nei due gruppi, senza differenze statisticamente significative; la soddisfazione globale dei pazienti è simile nei due gruppi: il VAS score medio è stato di 8,19 cm per il gruppo granisetron cerotto e 8,24 cm per il gruppo granisetron per os, senza differenze statisticamente significative (p = 0,887). Adesività del cerotto: dei 308 pazienti che hanno utilizzato il cerotto a base di granisetron, nel 64% dei pazienti (198 pazienti) si è osservata una adesività > 90% e nel 90% (277 pazienti) > 75%. Profilo di sicurezza: la frequenza degli eventi avversi (EA) è simile nei due gruppi: in 128/316 pazienti nel gruppo trattato con granisetron cerotto e 126/321 pazienti nel gruppo trattato con granisetron orale è stato osservato almeno un EA. La maggior parte degli EA sono stati di gravità da lieve a moderata: l incidenza di eventi avversi che hanno richiesto un trattamento di emergenza è stata del 41% con il cerotto e del 39% con la formulazione orale. La maggior parte degli EA correlati al trattamento sono stati: costipazione (più frequente nei pazienti trattati con il cerotto 7% verso le capsule per os 3%), mal di testa (più frequente con la formulazione orale 2,5% verso cerotto 0,3%). In totale sono stati riportati 47 EA gravi: solo 5 di questi sono correlati ai farmaci oggetto della sperimentazione (granisetron orale: 4 casi; granisetron cerotto: 1 caso). Sette pazienti si sono ritirati dallo studio a causa degli eventi avversi. E stato inoltre reperito uno studio di fase IV, multicentrico (6 centri coreani), di cross-over, in aperto, di non inferiorità (il limite inferiore dell IC95% della differenza della risposta completa tra i due trattamenti doveva essere -15%), di confronto tra granisetron transdermico e palonosetron endovena nella prevenzione di nausea e vomito in pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante. 4 Sono stati arruolati 196 pazienti adulti, che sono stati randomizzati con controllo attivo: - ad un gruppo è stato assegnato granisetron cerotto (7 giorni) nel primo ciclo di chemioterapia e palonosetron (ev 0,25 mg/ giorno al giorno 1) nel secondo ciclo di chemioterapia - all altro gruppo è stato assegnato palonosetron (ev 0,25 mg/ giorno al giorno 1) nel primo ciclo e granisetron cerotto (7 giorni) nel secondo ciclo. Endpoint primario: percentuale di cicli di chemioterapia in cui si raggiunge una Risposta Completa CR (no nausea, no episodi di vomito e alcun ricorso a terapie antiemetiche di salvataggio) durante la fase acuta postchemioterapia (0 24 ore). Principali risultati: Endpoint primario: l incidenza di CR è stata di 79,8% nel gruppo palonosetron ev e di 75,2% nel gruppo granisetron cerotto, con una differenza di 4,6 % (95% CI: - 13,6 a 4,4). La non inferiorità è stata dimostrata. Adesività del cerotto: le proprietà adesive del cerotto sono state valutate per i 175 cicli di chemioterapia effettuati; di questi nel 64% (112 cicli) l adesività è stata > 90% e nel 90,3% (158 cicli) > 75%. Profilo di sicurezza: la frequenza degli eventi avversi (EA) è simile nei due gruppi (diarrea, insonnia e costipazione). E stato osservato un caso di rash cutaneo di grado 3 con il cerotto di granisetron. Le Linee Guida AIOM 2015 che hanno affrontato il tema dell utilizzo degli antiemetici nella prevenzione della CINV (nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia) descrivono l esistenza della nuova formulazione di granisetron e riportano i risultati dello studio registrativo di Boccia et al concludendo Questo studio ha diverse limitazioni (una parte di pazienti era pretrattata e non sappiamo se avesse o meno avuto emesi; i regimi antiemetici usati erano variabili, gli schemi di chemioterapia erano differenti) e quindi ulteriori studi sono necessari per comprendere i possibili ulteriori impieghi di questo farmaco. 6 Non è stata espressa alcuna raccomandazione in merito al suo impiego nella pratica clinica. Le Linee Guida ASCO 2015 relative alla terapia antiemetica da impiegarsi nella prevenzione della CINV non annoverano tra i farmaci raccomandati granisetron transdermico, ma lo citano solamente. 7 Infine anche nelle Linee Guida MASCC/ESMO 2016 il cerotto a base di granisetron è solamente citato senza alcuna raccomandazione in merito al suo impiego nella pratica clinica. 8 7

8 Al termine dell analisi della letteratura disponibile e delle evidenze a supporto della richiesta di granisetron transdermico i componenti della CF AVEN hanno espresso le seguenti considerazioni: - il cerotto contenente granisetron ha dimostrato la non inferiorità verso la formulazione orale dello stesso principio attivo in uno studio che ha incluso pazienti che erano già stati precedentemente trattati con chemioterapia nel 30% dei casi (quindi non tutti i pazienti arruolati erano naive alla chemioterapia) e nel quale era possibile aggiungere farmaci antiemetici a discrezione dello sperimentatore. Nello studio pubblicato non è dichiarato quali e quanti farmaci siano stati aggiunti alla terapia oggetto dello studio e pertanto risulta difficile trasferirne i risultati alla pratica clinica; - nessuna delle Linee Guida di riferimento disponibili esprime una raccomandazione all impiego di questa formulazione di granisetron: risulta pertanto difficile definire il ruolo di questa formulazione nella pratica clinica. Inoltre le LG AIOM 2015 esplicitano chiaramente che sono necessari ulteriori studi per comprendere i possibili impieghi del cerotto contenente granisetron; - nella richiesta di inserimento in PT AVEN è esplicitato che questa formulazione potrebbe essere riservata ai pazienti disfagici: in prontuario sono già attualmente disponibili tutte le formulazioni ev (ondansetron, granisetron e palonosetron; fosaprepitant è stato valutato di recente con parere favorevole all invio della richiesta di inserimento in PTR) e im (ondansetron) utili in caso di pazienti disfagici da solidi; - la formulazione transdermica deve essere applicata ore prima della chemioterapia: tale condizione costituisce una criticità in tutti i casi in cui la chemioterapia venga rimandata o annullata (al contrario di tutti gli altri antiemetici disponibili in PT AVEN, che devono essere assunti il giorno stesso della terapia). Pertanto sulla base delle considerazioni sopraesposte La CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inviare alla CRF la richiesta di inserimento in PTR di granisetron in formulazione transdermica. Bibliografia 1. Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Aprepitant nella prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi. Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, settembre Sancuso. Riassunto delle caratteristiche del prodotto [codifa: data ultimo accesso: 24 ottobre 2016] 3. Boccia RV et al. Efficacy and tolerability of transdermal granisetron for the control of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately and highly emetogenic multi-day chemotherapy: a randomized, double-blind, phase III study. Support Care Cancer 2011; 19: Seol J. et al. Transdermal granisetron versus palonosetron for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: a multicenter, randomized, open-label, cross-over, active-controlled, and phase IV study. Support Care Cancer 2016; 24: Sancuso EPAR EMA. 6. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Focused Guideline Update Linee Guida AIOM. TERAPIA ANTIEMETICA Roila F. et al MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Annals of Oncology 2016; 27 (Supplement 5): v119 v palonosetron + netupitant (Akynzeo ), capsula 0.5 mg/300 mg, H RRL (oncologo, ematologo, radioterapista), A04AA05 PARERE NON FAVOREVOLE AD INVIARE LA RICHIESTA DI INSERIMENTO IN PTR La richiesta di inserimento dell associazione palonosetron + netupitant formulazione orale è stata inviata da: - Dr. R. Di Cicilia, U.O. Oncologia, ASMN IRCSS di Reggio Emilia - Dr.ssa F. Bertolini e Dr. F. Barbieri, U.O. Oncologia COM, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena. Questa associazione è stata richiesta con le seguenti motivazioni, riportate sinteticamente: migliore aderenza alla terapia in quanto occorre assumere una sola capsula un ora prima della terapia; permette di ottenere una copertura antiemetica nei 5 giorni post-trattamento minor aggravio sull organizzazione. Stima dei pazienti da trattare: 2 pazienti ogni 1000 abitanti. Note della Segreteria Scientifica: Netupitant è un antagonista del recettore per la neurokinina 1 (NK-1), come aprepitant. L associazione palonosetron + netupitant è in commercio in una confezione che contiene una sola capsula rigida di gelatina (contenente 3 compresse + 1 capsula molle). 2,5 L autorizzazione all immissione in commercio è stata ottenuta con procedura centralizzata europea EMA nel 2015 con l indicazione: Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena; Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena. Posologia: una capsula da 300 mg/0,5 mg per os (intera, con o senza cibo) un'ora prima dell'inizio di ogni ciclo di chemioterapia. La dose di desamentasone os deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con Akynzeo. 8

9 Analisi delle prove di efficacia e sicurezza: L associazione palonosetron + netupitant (NEPA 300) ha ottenuto l autorizzazione all immissione in commercio da EMA sulla base dei risultati di un RCT di fase III (NETU-08-18), multicentrico, doppio cieco, in cui è stata testata la superiorità di NEPA 300 verso la monosomministrazione di palonosetron per os in pazienti trattati con ciclofosfamide + antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Al momento dello studio i regimi chemioterapici contenenti antraciclina-ciclofosfamide erano considerati moderatamente emetogeni, mentre le Linee Guida più recenti hanno classificato questi regimi in altamente emetogeni. 3 Lo studio ha arruolato pazienti adulti (età mediana 54 anni, 98% donne), naïve alla chemioterapia e candidati a chemioterapia moderatamente emetogena contenente antracicline. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere: - NEPA 300 os + desametasone os 12 mg (giorno 1) oppure - palonosetron per os 0,50 mg + desametasone os 20 mg (giorno 1). Endpoint primario: percentuale di pazienti con Risposta Completa (CR - assenza di episodi di vomito e nessun utilizzo di farmaci di salvataggio) nella fase ritardata ( ore) del ciclo 1. Endpoint secondario: percentuale di pazienti con CR nella fase acuta (0 24 ore dalla chemioterapia) e nella fase complessiva (0 120 ore dalla chemioterapia). Principali risultati: Endpoint primario: l incidenza di CR è stata di 76,9% nel gruppo NEPA vs 69,5% nel gruppo palonosetron os con una differenza di + 7,4 % (IC 95% da 2,9 a 11,9) (p=0,001). Endpoint secondari: una percentuale maggiore di pazienti del gruppo NEPA ha ottenuto una CR durante la fase acuta del ciclo 1 vs palonosetron per os, anche se questa differenza è piuttosto ridotta (88,4% [640/724 pz] vs 85,0% [616/725 pz]; OR 1.,37;95%CI da 1,00 a 1,84, p=0.047). Una maggiore percentuale di pazienti del gruppo NEPA non ha manifestato nausea (definita con un punteggio < 25 mm nella VAS da 0 mm [no nausea] a 100 mm [nausea]) durante la fase ritardata del ciclo 1 rispetto ai pazienti trattati con palonosetron per os (76,9% vs 71,3%;p=0.014). Nella fase acuta non sono state dimostrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi per l outcome nausea (87,3% vs 87,9%, p = 0,74). Profilo di sicurezza: in totale 1058 pazienti hanno riportato almeno un evento avverso (EA), la maggior parte ha riportato eventi avversi di lieve/ moderata intensità. Dei 94 pazienti in trattamento con NEPA che hanno riportato un EA grave, solo nello 0,7% (5) dei casi è un evento avverso correlato al trattamento. Gli EA più comuni sono stati mal di testa e costipazione, senza differenze statisticamente significative tra i due gruppi. E disponibile un altro studio di fase III (NETU-10-29), multicentrico, double-dummy, che aveva l obiettivo di valutare la sicurezza dell associazione NEPA rispetto all associazione palonosetron per os + aprepitant in pazienti trattati con MEC o HEC in successivi cicli di terapia. Nell analisi statistica è esplicitato che si tratta di uno studio disegnato per valutare il profilo di sicurezza di NEPA. 4 Sono stati arruolati 413 pazienti adulti, naïve alla chemioterapia e candidati a cicli ripetuti di chemioterapia MEC o HEC e randomizzati a ricevere: - NEPA + desametasone os 12 mg (giorno 1) oppure - aprepitant + palonoestron secondo il seguente schema: Giorno 1: aprepitant 125 mg os + palonosetron os 0,5 mg + desametasone os 12 mg Giorno 2: aprepitant os 80 mg + desametasone os 8 mg (HEC) Giorno 3: aprepitant os 80 mg + desametasone os 8 mg (HEC) Giorno 4: desametasone os 8 mg (HEC). Endpoint primario: profilo di tossicità di NEPA per la durata di 6 cicli. Endpoint secondario: percentuale di pazienti con CR nella fase acuta (0-24 h) e nella fase complessiva (0-120h). I pazienti dovevano completare un diario dal giorno 1 al giorno 6 in cui indicare vomito, eventuale rescue therapy e nausea (valutazione della nausea con scala VAS 100 mm). Principali risultati: Endpoint primario: l incidenza complessiva e per tipo di eventi avversi risulta comparabile per entrambi i gruppi di trattamento, indipendente dall emetogenicità e dal sesso. Occorre però sottolineare che non è riportata l analisi statistica. La maggior parte delle reazioni sono state di lieve/moderata intensità, e non si osserva un trend crescente degli EA al trascorrere dei cicli. Endpoint secondario: i risultati sono rappresentati solo graficamente; dall istogramma si può intuire che non vi sia differenza tra i due trattamenti in termini di efficacia nella fase acuta e nella fase complessiva (si tratta comunque di una supposizione non supportata dall analisi statistica). 9

10 Le Linee Guida AIOM 2015 che hanno affrontato il tema dell utilizzo degli antiemetici nella prevenzione della CINV (nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia) non esprimono alcuna raccomandazione formale relativamente all uso dell associazione netupitant + palonosetron. 6 Le Linee Guida ASCO 2015 relative alla terapia antiemetica da impiegarsi nella prevenzione della CINV tra i farmaci raccomandati annoverano l associazione netupitant + palonosetron senza esprimere alcuna raccomandazione relativamente al loro utilizzo. 7 Nelle Linee Guida MASCC/ESMO 2016 è chiaramente specificato che, non essendoci studi di confronto diretto tra gli antagonisti del recettore per la neurokinina 1 (NK-1) aprepitant e netupitant, la scelta relativa al loro impiego dovrebbe essere valutata sulla base del rapporto beneficio/costo. In questo caso un ciclo di aprepitant (3 giorni) ha un costo di 49 /ciclo a cui occorre aggiungere il costo si ondansetron (circa 4 /ciclo) che ha un costo inferiore alla capsula di NEPA (100,23 ). 8 Al termine dell analisi della letteratura disponibile e delle evidenze a supporto della richiesta di netupitant + palonosetron i componenti della CF AVEN hanno espresso le seguenti considerazioni: - l associazione netupitant + palonosetron è stata confrontata con la formulazione orale di palonosetron, che non è disponibile in commercio in Italia: pertanto risulta complesso trasferirne i risultati alla pratica clinica; - per questa associazione nessuna delle Linee Guida di riferimento disponibili esprime una raccomandazione chiara all impiego di NEPA rendendo difficile identificarne il ruolo in terapia. Nelle Linee Guida MASCC/ESMO 2016 è chiaramente specificato che, in mancanza di studi di confronto diretto tra gli antagonisti del recettore per la neurokinina 1 (NK-1) aprepitant e netupitant, la scelta relativa al loro impiego dovrebbe essere valutata sulla base del rapporto beneficio/costo. Attualmente aprepitant ha un costo più vantaggioso rispetto a NEPA; - relativamente al fatto che la terapia con NEPA consenta l assunzione di una sola capsula di antiemetico rispetto ad aprepitant (3 capsule) occorre sottolineare che di recente la CF AVEN ha valutato il p.a. fosaprepitant (profarmaco di aprepitant) esprimendo parere favorevole all invio della richiesta di inserimento in PTR per consentire ai pazienti disfagici di non dover assumere oralmente l antiemetico. Inoltre il ricorso ad aprepitant è supportato dalla raccomandazione GreFO del 2011: da riservarsi ai pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante a base di cisplatino (dose > 70 mg/m 2 ) e a regimi fortemente emetizzanti a base di antracicline e ciclofosfamide, in aggiunta ad un inibitore 5HT3 e desametasone per la prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi (Raccomandazione positiva forte formulata sulla base di: qualità delle evidenze moderata, rapporto benefici/rischi favorevole); pertanto risulta complesso definire il reale ruolo in terapia di NEPA alla luce dei dati disponibili. Sulla base delle considerazioni sopraesposte La CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inviare alla CRF la richiesta di inserimento in PTR della associazione palonosetron + netupitant. Bibliografia 1. Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Aprepitant nella prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi. Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, settembre Akynzeo. Riassunto delle caratteristiche del prodotto [codifa: data ultimo accesso: 24 ottobre 2016] 3. Aapro M et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2014;25: Gralla RJ et al. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol 2014;25: Akynzeo. EPAR EMA. 6. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Focused Guideline Update Linee Guida AIOM. TERAPIA ANTIEMETICA Roila F. et al MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Annals of Oncology 2016; 27 (Supplement 5): v119 v133. IV. Valutazione delle indicazioni di utilizzo e dei dati di consumo di eculizumab (Soliris ); - eculizumab (Soliris ), polvere per concentrato per soluzione per infusione ev 300 mg, H OSP, L04AA25 La Segreteria Scientifica ha proposto alla CF AVEN di procedere alla valutazione di questo farmaco, non incluso in PTR e nemmeno in PT AVEN, visto il costante aumento dei consumi ed il conseguente notevole impatto sulla spesa. Eculizumab (Soliris ) è un anticorpo monoclonale inibitore della porzione terminale della cascata del complemento, che si lega specificatamente e con elevata affinità alla proteina C5. Possiede le indicazioni registrate per il trattamento di pazienti affetti da: - emoglobinuria parossistica notturna (EPN) - sindrome emolitica uremica atipica (SEUa) per la quale è previsto il registro carteceo AIFA. Si tratta di malattie rare data la bassa incidenza di queste due patologie nella popolazione: per questo 10

11 motivo eculizumab è stato designato farmaco orfano per l EPN il 17 ottobre 2003 e per la SEUa il 24 luglio In AVEN il centro referente individuato dalla RER per la malattia EPN (RD0020) è l UU.OO. di Ematologia dell Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena; per la SEUa (RD0010) le UU.OO. di Pediatria e di Nefrologia dell Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena e le UU.OO. di Pediatria e di Nefrologia dell Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma. Inoltre eculizumab è prescrivibile ai sensi della legge 648/96 per le seguenti indicazioni: - Trattamento dell emolisi intravascolare dei pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN) che non abbiano ricevuto in precedenza trasfusioni. - Prevenzione delle recidive nei pazienti affetti da sindrome emolitica uremica atipica (SEUa). Posologia: - EPN: 600 mg settimanali per 4 settimane (fase iniziale); 900 mg nella quinta settimana, seguiti da 900 mg ogni 14 giorni ± 2 (fase di mantenimento). - SEUa: 900 mg settimanali per 4 settimane (fase iniziale); 1200 mg nella quinta settimana, seguiti da 1200 mg ogni 14 giorni ± 2 (fase di mantenimento). Prezzo: 4.292,65 /fiala (prezzo pagato da AVEN IVA compresa). Il costo della terapia con eculizumab varia a seconda della indicazione per la quale si usa il farmaco e oscilla tra (78-81 fl/anno) per EPN e ( fl/anno) per SEUa. Si riportano di seguito in sintesi le principali tappe del processo registrativo: a. prima registrazione EMA 2007: Indicazione terapeutica autorizzata: trattamento dei pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN). Le evidenze di un beneficio clinico nei pazienti con EPN sono limitate ai pazienti con una storia di trasfusioni. Studio registrativo principale: Studio C TRIUMPH N (arruolati 87 pazienti adulti). b. estensione delle indicazioni in Italia 2011: Indicazione terapeutica: trattamento di pazienti adulti e pediatrici ( 40 kg) affetti da sindrome emolitico uremica atipica (SEUa). Studi registrativi principali: totale pazienti arruolati: 67 C08-002A/B e C08-003A/B: studi non controllati prospettici, che hanno arruolato 2 popolazioni diverse di pazienti: nel 1 i pazienti erano affetti da SEUa di recente diagnosi e nel 2 i pazienti avevano diagnosi di SEUa da lungo tempo. C09-001r: studio retrospettivo. c. seconda estensione indicazioni in Italia 2013: Indicazione terapeutica: trattamento dei pazienti pediatrici con emoglobinuria parossistica notturna (EPN). Le evidenze di un beneficio clinico nei pazienti con EPN sono limitate ai pazienti con una storia di trasfusioni. Studio principale: Studio M definizione della dose e farmacocinetica in 8 pediatrici. d. terza estensione italiana 2015 Indicazione terapeutica: trattamento dei pazienti adulti e pediatrici con emoglobinuria parossistica notturna (EPN). Le prove del beneficio clinico sono dimostrate in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di un elevata attività della malattia, indipendentemente dalla storia precedente di trasfusioni. Studi principali:registro PNH M (Totale pazienti : > 1.500). Emoglobinuria parossistica notturna (PNH o EPN) La EPN è una malattia clonale acquisita delle cellule ematopoietiche, caratterizzata da una attivazione non controllata del complemento, emolisi cronica intravascolare e uno stato infiammatorio protrombotico. Colpisce preferenzialmente i giovani adulti. La prevalenza stimata è di 1/ Sintomi clinici: anemia emolitica corpuscolare, insufficienza del midollo osseo e frequenti episodi trombotici, in particolare dei grossi vasi (es. vene epatiche, addominali, cerebrali e della cute), deficit moderato-grave dell'emopoiesi. L'emoglobinuria porta alla produzione, durante la notte e al primo mattino, di urine scure; i pazienti possono presentare insufficienza renale. Può essere presente ittero. Le trombosi (colpiscono il 40% dei pazienti) possono causare dolore addominale, ischemia intestinale, epatomegalia, ascite o cefalea. I pazienti possono presentare emorragia gengivale o epistassi. Le crisi emolitiche, che possono essere scatenate da fattori diversi, come le vaccinazioni, gli interventi chirurgici, alcuni antibiotici e le infezioni. Sopravvivenza media: 10,3 anni. Il decesso può insorgere a causa delle trombosi, delle emorragie o delle infezioni secondarie all'insufficienza del midollo osseo. Non è disponibile una terapia target per questa patologia; i pazienti di norma assumono una terapia di supporto costituita da corticosteroidi, anticoagulanti orali o eparina per le complicanze trombotiche, 11