Scheda di valutazione

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1 Farmaci antiemetici antiserotoninergici Scheda di valutazione Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazioni esclusive Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven Nell interno Il gruppo di lavoro multidisciplinare 2 1. Indicazioni registrate 3 Commenti generali alle indicazioni da scheda tecnica 4 2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti 5 3. Formulazioni disponibili in commercio 6 Sintesi della gara effettuata nel Sintesi delle principali novità del periodo Le raccomandazioni delle linee guida 10 Conclusioni 11 Valutazioni finali del panel 12 Bibliografia 13 ALLEGATO 1. Dosaggi nei trials testa a testa e conclusioni degli studi ALLEGATO 2. Sintesi degli studi sul palonosetron 18 ALLEGATO 3. Sintesi degli studi sul dolasetron 19 ALLEGATO 4. Sicurezza 20-21

2 Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven Clinici Dr. Andrea Ardizzoni (Oncologia Az. Osp. di PR) Dr. Alberto Bagnulo (Medicina Osp. Correggio Az. USL di RE) Dr.ssa Elena Bandieri (Oncologia Osp. Mirandola Az. USL di MO) Dr.ssa Raffaella Bertè (Oncologia Az. USL di PC) Prof. Pierfranco Conte (Oncologia - Az. Osp. di MO) Dr. Carlo Di Donato (Med. Int. Osp. Vignola Az. USL di MO) Dr.ssa Elisa Gasparini (Medicina Osp. Montecchio Az. USL di RE) Dr. Francesco Ghisoni (Med. Int. Oncologia Osp. Fidenza Az. USL di PR) Dr. Giancarlo Izzi (Pediatria e Oncoematologia Az. Osp. di PR) Dr. Antonio Lazzaro ( Ematologia Az. USL di PC ) Dr. Giuseppe Longo (OBOE - Az. Osp. di MO) Dr. Luciano Masini (Ematologia ASMN di RE) Dr.ssa Gabriella Moretti (Oncologia ASMN di RE) Dr. Giampaolo Rossi (Medicina Osp. Guastalla Az. USL di RE) Direzione Sanitaria Dr. Massimo Fabi (Az. USL di PR) Farmacisti Dr.ssa Nilla Poncemmi (Az.Osp di RE) Dr. Mauro Miselli (SIDS di RE) AVEN Dr.ssa Nilla Viani (Direttore Operativo) CeVEAS Dr. Giulio Formoso Dr. Nicola Magrini Dr. Luca Vignatelli ABBREVIAZIONI RCT: studio randomizzato controllato Ev: endovena Sc: sottocute Im: intramuscolo Pz: pazienti Impaginazione e revisione editoriale: Barbara Paltrinieri (CeVEAS) Pag. 2

3 1. Indicazioni registrate (come riportate testualmente in scheda tecnica) Principi attivi Ondasetron Tropisetron Granisetron Dolasetron Palonosetron Nomi commerciali ZOFRAN NAVOBAN KYTRIL ANZEMET ALOXI Vie di somministrazione disponibili os / rettale ev / im os ev / im / sc os ev / im os ev ev A Prevenzione e controllo di nausea e vomito indotti da chemioterapia A1 Controllo della nausea e del vomito indotti da chemioterapia antiblastica negli adulti e nei bambini. A2 Prevenzione della nausea e del vomito acuti, associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena e la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena. B Prevenzione e trattamento degli episodi acuti e ritardati di nausea e vomito indotti da chemioterapia. C Prevenzione e trattamento della nausea e del vomito nei pazienti che ricevono un ciclo iniziale o cicli ripetuti di chemioterapia antiblastica (ivi incluso il cisplatino a dosi elevate) D Prevenzione e trattamento degli episodi acuti e ritardati di nausea e vomito indotti da radioterapia. Nei bb solo ev D1 Controllo della nausea e vomito indotti da radioterapia nell adulto e nel bambino > 4 anni E Profilassi e trattamento di nausea e vomito (emesi) postoperatori E1 Trattamento della emesi post-operatoria F Profilassi e trattamento della nausea e vomito post-operatori in pazienti pediatrici di età > a 2 anni. G Prevenzione della emesi postoperatoria in pazienti ad alto rischio, come nella chirurgia ginecologica intraddominale o con all'anamnesi una storia di emesi postoperatoria. Pag. 3

4 Commenti generali alle indicazioni da scheda tecnica Le indicazioni A, A1, A2, B, C sono state accorpate nell indicazione Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia nell adulto, comune a tutti e 5 i principi attivi. Le indicazioni D, D1 sono state accorpate nell indicazione Prevenzione di nausea e vomito indotte da radioterapia, comune solo a ondansetron e granisetron. Si prende atto che per entrambe le precedenti indicazioni l impiego pediatrico è compreso fra le indicazioni per l ondansetron ed è previsto in scheda tecnica per il granisetron alla voce posologia. Le indicazioni E, E1, F, G sono state accorpate nell indicazione Profilassi e trattamento di nausea e vomito post-operatori, comune a ondansetron, granisetron, tropisetron e dolasetron. Si prende atto che l ondansetron è l unico farmaco indicato per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito post-operatori nei bambini (di età > 2 anni). Pag. 4

5 2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti Sottogruppo di pazienti Gravidanza e allattamento Pazienti pediatrici Indicazioni per l impiego In mancanza di studi se ne sconsiglia generalmente l uso. Nelle schede tecniche sono riportate nel dettaglio le seguenti affermazioni: ondansetron: la sicurezza in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita. La valutazione degli studi sperimentali nell'animale non indica effetti dannosi diretti od indiretti sullo sviluppo embrio-fetale, sulla gestazione e sullo sviluppo peri e post-natale. Tuttavia, poiché gli studi nell'animale non sono sempre predittivi della risposta nell'uomo, l'ondansetron non deve essere somministrato in gravidanza. Test hanno mostrato che ondansetron passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda pertanto che le madri in trattamento con ondansetron non allattino al seno. granisetron: non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. La somministrazione di granisetron a donne in stato di gravidanza va effettuata solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. tropisetron: controindicato in gravidanza ed allattamento. dolasetron: non vi è alcuna esperienza nell uomo. Non deve essere prescritto in gravidanza a meno che il medico ritenga che il beneficio atteso per la paziente superi il potenziale rischio per il feto. Il dolasetron mesilato non ha esplicato effetti teratogeni nell animale da esperimento e non ha influenzato negativamente né la fertilità maschile e femminile, nè lo sviluppo perinatale e postnatale della prole. Non è noto se il dolasetron o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Pertanto non deve essere usato durante l allattamento al seno. palonosetron: gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l attraversamento della barriera placentare. Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana, pertanto palonosetron non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico non lo ritenga essenziale. Data l assenza di dati riguardanti l escrezione di palonosetron nel latte materno, l allattamento deve essere interrotto durante la terapia. L impiego pediatrico è previsto come indicazione registrata per ondansetron e in scheda tecnica alla voce posologia per granisetron nella prevenzione/trattamento di nausea e vomito indotte da chemioterapia e radioterapia (per l ondansetron è specificato che l età deve essere superiore a 4 anni nell impiego in corso di radioterapia). Solo ondansetron è indicato per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito post-operatori nei bambini (di età > 2 anni). La posologia riportata in scheda tecnica è la seguente: ondansetron: singola iniezione ev 5 mg/ml2, immediatamente prima della chemioterapia, seguita da 4 mg per os (1 cp o 1 cp orodispersibile o 5 ml di sciroppo) dopo 12 ore.tale regime va seguito da terapia orale al dosaggio di 4 mg due volte al giorno, fino a 5 giorni successivi al ciclo di trattamento; granisetron: somministrazione ev: 40 mcg/kg (fino ad una dose massima di 3 mg per somministrazione), da somministrare ev nell arco di 5 minuti, prima dell inizio della terapia citostatica. Se necessario, nell arco di 24 ore, è possibile somministrare un ulteriore dose da 40 mcg/kg, a distanza di almeno 10 minuti dall infusione iniziale. Somministrazione per os: 20 mcg/kg (fino ad un massimo di 1 mg per somministrazione), due volte al giorno, durante la terapia citostatica. Una dose da 20 mcg/kg equivale a 0,1 ml/kg di soluzione orale pediatrica. Dolasetron e palonosetron sono espressamente controindicati nei bambini e negli adolescenti < 18 anni. Per quanto riguarda tropisetron nella scheda tecnica viene specificato che l impiego in pediatria non è raccomandato. La revisione sistematica effettuata nel 2006 dall Oregon Evidence-based Practice Center ha identificato 2 RCT testa-testa di qualità almeno sufficiente, nei quali è stata valutata l efficacia di ondansetron e granisetron in età pediatrica. Non emergono differenze di efficacia tra i due farmaci somministrati endovena. Per i dosaggi utilizzati negli studi vedi allegato 1. Pag. 5

6 3. Formulazioni disponibili in commercio Principi attivi Ondasetron Tropisetron Granisetron Dolasetron Palonosetron Nomi commerciali Vie di somministrazione disponibili Formulazioni in commercio ZOFRAN NAVOBAN KYTRIL ANZEMET ALOXI os /rettale ev / im os ev / im / sc Compresse 4mg e 8mg Compresse orodispers. 4mg e 8mg Sciroppo 50ml 4mg/5ml Supposte 16mg Fiale 4mg/2ml Fiale 8mg/4ml Flacone multidose 40mg/20ml Capsule 5mg Fiale per os 5mg/5ml Fiale ev 5mg/5ml Fiale sc 5mg/1ml os ev / im os ev ev Compresse 2mg, 1mg Flacone ped 30 ml 0.2mg/ml Fiale ev 3mg/3ml Sir. preriempite 3mg/5ml ev 3mg/1ml im Compresse film rivestite 50mg 200mg Fiale ev: 12,5mg in 0,625ml 100mg in 5ml Fiale ev 0,25mg/5ml Pag. 6

7 Sintesi della gara effettuata nel 2001 Tre principi attivi antiemetici antagonisti dei recettori della serotonina (5-HT 3 ) furono ammessi alla gara in equivalenza effettuata nel 2001, ovvero ondansetron (Zofran ), granisetron (Kytril ) e tropisetron (Navoban ). Questi farmaci furono giudicati equivalenti in termini di efficacia e sicurezza per quanto riguarda l utilizzo negli impieghi prevalenti e in particolare nella prevenzione di emesi da chemioterapia altamente emetizzanti o moderatamente emetizzanti. Era stato considerato anche il fatto che la formulazione sottocute fosse disponibile solo per il tropisetron. Un altro principio attivo già disponibile, il dolasetron (Anzemet ) fu giudicato non equivalente ai tre sopra menzionati, e quindi escluso dalla gara, per la minore disponibilità di studi testa-testa (in particolare sulla prevenzione dell emesi da chemioterapia altamente emetizzante) e per un rapporto rischio-beneficio più sfavorevole (possibile azione del farmaco sull intervallo QT e sulla conduzione AV). Fu concordato di definire le dosi equivalenti sull indicazione prevalente di questi farmaci e cioè la profilassi dell emesi indotta da chemioterapia antiblastica altamente emetizzante. La decisione finale sulle formulazioni da considerare per la gara fu presa sulla base dei seguenti elementi: disamina delle dosi utilizzate negli RCT testa-testa disponibili; raccomandazioni delle Linee-Guida ASCO del 2000 e della Consensus Conference di Perugia del 1998; supporto dell opinione di un esperto riconosciuto a livello internazionale (Dott. F.Roila) valutazione delle formulazioni disponibili in Italia. Il principale problema discusso riguardò quale dosaggio di ondansetron prendere a riferimento per il confronto; pertanto venne effettuata una raccolta dati (protocolli adottati nei Centri Oncologici ed Ematologici delle Aziende AVEN e analisi dei consumi) apposita per verificare l effettivo utilizzo nella pratica clinica dei dosaggi di questi farmaci. Inoltre per il granisetron fu considerata la discrepanza tra il dosaggio utilizzato negli studi clinici (1 mg) e disponibile in commercio in altri paesi e quello invece presente sul mercato Italiano (3 mg). I risultati di tutte queste valutazioni determinarono l impostazione del lotto di gara, nel quale venivano posti in concorrenza ondansetron 8 mg verso tropisetron 5 mg verso granisetron 2 mg. Sintesi delle principali novità nel periodo Palonosetron. L ultimo arrivato fra i 5-HT 3 antagonisti, è entrato in commercio nel Sono stati reperiti tre RCT testa-testa di non inferiorità che forniscono dati sull efficacia e sulla sicurezza di questo farmaco in pazienti sottoposti a chemioterapia. 1,2,3 In 2 dei 3 RCT (Eisemberg et al, e Aapro et al, ) il palonosetron a dosaggi di 0,25 e 0,75 mg ev si è dimostrato non inferiore all ondansetron 32 mg ev e al dolasetron 100 mg ev nella prevenzione dell emesi acuta (esito principale = assenza di vomito e nessuna terapia di salvataggio; al massimo nausea lieve) da chemioterapia altamente 3 o moderatamente 1 emetizzante. Nel terzo RCT (Gralla et al, ) il palonosetron si è dimostrato superiore all ondansetron 32 mg nella prevenzione di emesi acuta da chemioterapia moderatamente emetizzante. In 2 dei 3 RCT il palonosetron si è dimostrato superiore a ondansetron 2 e dolasetron 1 nella prevenzione dell emesi tardiva (obiettivo secondario in entrambi gli studi). Secondo il CHMP dell EMEA 4 risulta tuttavia difficile trarre conclusioni sull emesi tardiva, considerando che la schedula di trattamento con i farmaci di confronto utilizzati non era ottimale (erano stati utilizzati in dose singola e non in dosi ripetute, come raccomandato nella prevenzione del vomito ritardato) e che si trattava di un outcome secondario. Va in particolare sottolineato che in questi studi non era prevista per tutti i partecipanti l associazione con il desametasone, raccomandata dalle Linee-Guida, che avrebbe potuto modificare la risposta ai farmaci in studio. In particolare, solo in uno dei due studi su pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante veniva utilizzato un cortisonico, e solo in circa il 5% dei pazienti. Nello studio su pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante veniva usato desametasone nel 67% della popolazione. (segue) Pag. 7

8 In questi studi potevano essere inclusi, a discrezione degli sperimentatori, pazienti che avessero al massimo nausea lieve, e che non avessero avuto vomito o utilizzato altri antiemetici nelle precedenti 24 ore. In tutti e tre gli studi non è chiaro se i pazienti con nausea lieve fossero bilanciati tra i gruppi. Va sottolineato che al termine degli studi (e quindi in seguito alla somministrazione dei trattamenti in studio) i pazienti con nausea lieve venivano inclusi tra i complete responders alle terapie. Per i dettagli su questi studi, si veda l allegato 2 a pag. 14. Per quanto riguarda la sicurezza del palanosetron, nel documento di discussione scientifica EMEA 4 sono riportati i dati su pazienti a cui è stato somministrato palonosetron negli studi clinici di sviluppo e registrativi: il 72% di questi (1.693 pz) ha avuto almeno un evento avverso. I più comuni sono stati eventi di tipo gastrointestinale (costipazione, diarrea, dolori addominali), cefalea, insonnia, vertigini. Così come gli altri antagonisti serotoninergici, anche palonosetron è in grado di influenzare l attività dei canali ionici cardiaci provocando delle modificazioni dell ECG; negli studi clinici questo tipo di attività non ha provocato alcun effetto clinicamente rilevante. Sono riportati per i 2 RCT in cui i pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena alcuni eventi avversi cardiaci, quali bradicardia, extrasistolia, tachicardia. In totale sono deceduti 35 pazienti, di cui 31 in trattamento con palonosetron e 4 con ondansetron: nessun decesso è stato valutato come trattamento correlato. Per quanto riguarda la farmacocinetica, palonosetron ha un emivita di 40 ore, circa 4 volte più lunga rispetto agli altri antagonisti serotoninergici. La maggiore emivita rispetto agli altri composti della classe potrebbe costituire il razionale dei risultati ottenuti nella prevenzione dell emesi tardiva; proprio per questo il confronto corretto andrebbe fatto con schedule che prevedano dosaggi ripetuti sulla base dell emivita di ciascun composto. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il CYP2- D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Il farmaco non inibisce né induce l isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ondansetron, granisetron e dolasetron. Una approfondita revisione sistematica pubblicata nel 2006 e realizzata con criteri espliciti dall Oregon Evidence-Based Practice Center 5 ha permesso di ri-verificare gli RCT disponibili a quella data e di ri-confrontare l efficacia e la sicurezza di questi farmaci. In particolare sono stati identificati, attraverso una ricerca bibliografica delle principali banche dati fino a gennaio 2005, gli RCT testa-testa vs altri 5-HT 3 antagonisti riguardanti l ondansetron (36 gli RCT riportati), granisetron (33 RCT), dolasetron (7 RCT) e palonosetron (2 RCT). In generale, non sono emerse sostanziali differenze nell efficacia e nella sicurezza di questi farmaci (vedi allegati 1 e 4). Dolasetron. Per quanto riguarda il dolasetron, escluso dalla gara effettuata nel 2001, oltre alla ricerca esplicitata nella revisione Oregon, è stata effettuata una ulteriore ricerca ad hoc sulle banche dati biomediche e sui siti delle principali agenzie regolatorie (EMEA e FDA) per reperire eventuali nuove informazioni sulla sicurezza oltre che sulla efficacia del farmaco. Attraverso una ricerca effettuata nelle banche dati Cochrane central register of controlled trials e Medline (in quest ultima limitatamente agli ultimi 12 mesi, per integrare la precedente ricerca con eventuali studi mancanti) sono stati reperiti 13 RCT che nei titoli riportavano confronti testa-testa tra dolasetron e altri 5-HT 3 antagonisti, dei quali 8 pubblicati dopo il Dei 13 studi, 4 hanno riguardato pazienti sottoposti a chemioterapia (2 altamente e 2 moderatamente emetizzante); solo uno di questi 4 RCT è stato pubblicato dopo il Nove studi hanno invece riguardato pazienti sottoposti a interventi chirurgici (7 pubblicati dopo il 2001). Nell allegato 3 sono presentate sinteticamente le caratteristiche di tutti questi 13 RCT. In particolare, in 3 di essi sono emerse differenze statisticamente significative tra dolasetron e altri 5-HT 3 antagonisti: In un RCT (Lofters 1997) ondansetron è risultato superiore a dolasetron per quanto riguarda la protezione da nausea e vomito nelle prime 24 ore (67% ondansetron vs 57% dolasetron) in 696 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante In un altro RCT (Meyer 2005) dolasetron è risultato superiore a ondansetron per quanto riguarda la necessità di terapia antiemetica supplementare (70% ondansetron vs 40% dolasetron) in 92 pazienti ambulatoriali (outpatients) sottoposti a chirurgia. In un terzo RCT (Eisemberg 2003) palonosetron è risultato superiore a dolasetron per quanto riguarda l outcome secondario della risposta completa (assenza di episodi di vomito e di uso di altri antiemetici) tra le 24 e le 120 ore dopo una chemioterapia moderatamente emetizzante in 569 pazienti. Per quanto riguarda la sicurezza, non è del tutto chiaro se il dolasetron abbia un azione sull intervallo QT e sulla conduzione AV di particolare rilievo clinico e superiore ad altri 5-HT 3 Pag. 8

9 antagonisti. In particolare, studi clinici e segnalazioni di casi suggeriscono che l azione del dolasetron sull intervallo QT non ha rilevanza clinica e, considerando in particolare le prove più recenti, è paragonabile a quella dell ondansetron 6,7 e del palonosetron 8, anche se potrebbe acquisire rilevanza (al pari degli altri 5-HT 3 citati) in pazienti trattati con altri farmaci che possono interferire con il ritmo cardiaco. Si rileva che FDA ed EMEA non hanno segnalato particolari rischi sul ritmo cardiaco legati al dolasetron rispetto agli altri 5-HT 3 antagonisti, mentre l Agenzia canadese Health Canada ha pubblicato un documento con informazioni sulla sicurezza del dolasetron, evidenziando (senza specificarne il numero) casi di aritmie ventricolari e sopraventricolari, infarti e un caso di arresto cardiaco fatale associati all uso di questo farmaco nei bambini e negli adolescenti, e sottolineando la controindicazione nei pazienti < 18 anni (presente anche nella scheda tecnica in Italia) oltre a quella nei pazienti post-chirurgici 9. Complessivamente, come si può notare, gli RCT testa-testa e altre informazioni sulla sicurezza non definiscono al momento differenze tra dolasetron e altri 5-HT 3 antagonisti, anche se il numero di RCT riguardanti il dolasetron è relativamente limitato (13 in tutto, di cui 4 su pazienti sottoposti a chemioterapia) e inferiore rispetto agli RCT riguardanti ondansetron, granisetron e tropisetron. sono state rilevate differenze di efficacia tra i farmaci (in termini di risposte complete), se si eccettua un possibile vantaggio - combinando i risultati di 12 RCT, per un totale di pazienti - del granisetron sul tropisetron (OR 1,46; 95% CI 1,07-2,00. I dati sulle riduzioni assolute del rischio non sono riportati) 10. Tropisetron. Per quanto riguarda il tropisetron, non compreso nella revisione sistematica dell Oregon Evidence-Based Practice Center, è stata effettuata una ricerca ad hoc nelle banche dati Cochrane central register of controlled trials e Medline (in quest ultima limitatamente agli ultimi 12 mesi, per integrare la precedente ricerca con eventuali studi mancanti). Sono stati reperiti 22 RCT che nei titoli riportavano confronti testa-testa tra tropisetron e altri 5-HT 3 antagonisti, dei quali 4 pubblicati dopo il Dei 22 studi, 14 hanno riguardato pazienti sottoposti a chemioterapia (7 altamente e 7 moderatamente emetizzante); solo 1 di questi 14 RCT è stato pubblicato dopo il 2001 e ha riguardato in particolare i bambini, per i quali in Italia non è indicato l uso. Otto studi hanno invece riguardato pazienti sottoposti a interventi chirurgici (3 pubblicati dopo il 2001). Complessivamente, non sono emerse informazioni rilevanti su differenze di efficacia e sicurezza del farmaco rispetto ai farmaci della stessa classe, in aggiunta a quelle già disponibili nella scheda del Una metanalisi pubblicata nel 2007, sponsorizzata dalla Hofman-La Roche, presenta diversi confronti fra i 5-HT 3 antagonisti disponibili nella prevenzione di emesi da chemioterapia. Non Pag. 9

10 Le raccomandazioni delle linee guida La tabella che segue riassume le raccomandazioni delle principali linee-guida e consensus conference sui dosaggi da utilizzare nella prevenzione della nausea e del vomito indotte da chemioterapia altamente emetizzante. Farmaco ASCO ESMO MASCC Ondansetron Orale 24 mg Ev 8 mg o 0,15 mg/kg Orale mg Ev 8 mg Orale 16 mg Ev 8 mg o 0,15 mg/kg Granisetron Orale 2 mg Ev 1 mg o 0,01 mg/kg Orale 2 mg Ev 1 mg Orale 2 o 1 mg Ev 1 mg o 0,01 mg/kg Tropisetron Orale o ev 5 mg Orale o ev 5 mg Orale o ev 5 mg Dolasetron Orale 100 mg Ev 100 mg o 0,18 mg/kg Orale 100 mg Ev 100 mg Orale 100 mg Ev 100 mg o 0,18 mg/kg Palonosetron Ev 0,25 mg Ev 0,25 mg Ev 0,25 mg Raccomandazioni sull equivalenza degli agenti 5-HT3 Serotonin Receptor Antagonists ASCO 2006: A dosi equivalenti, per la prevenzione dell emesi acuta,gli agenti 5-HT3 SRA hanno equivalente sicurezza ed efficacia e possono essere utilizzati in maniera intercambiabile ESMO 2007: Molecole della stessa classe [riferito agli antiemetici, ndr] sono di efficacia equivalente. Pag. 10

11 Conclusioni I membri del gruppo di lavoro concordano sulla necessità di disporre di farmaci antiemetici antiserotoninergici che, a parità di efficacia e sicurezza, possano soddisfare gli usi prevalenti. Tuttavia, per una completa definizione dei bisogni clinici, devono essere considerate anche le situazioni/casistiche per le quali sono da prevedere impieghi esclusivi o comunque non estendibili a tutti i principi attivi della classe (es. utilizzo in pediatria, radioterapia, postoperatorio, disponibilità di vie e modalità di sommnistrazione alternative fra loro). Gli studi clinici sui farmaci di questa classe non evidenziano differenze di efficacia e sicurezza. In particolare non emergono differenze: nella prevenzione dell emesi acuta dopo regimi chemioterapici mediamente o altamente emetizzanti - che rappresenta la quota di impiego di maggior rilievo - fra tutti e 5 i farmaci disponibili; nella prevenzione dell emesi dopo radioterapia fra ondansetron e granisetron; nella prevenzione dell emesi postoperatoria fra ondansetron, granisetron, tropisetron e dolasetron (solo il palonosetron non dispone di studi di efficacia vs confronto attivo con altri antiemetici per questa indicazione). Per quanto riguarda la prevenzione dell emesi tardiva, esistono prove sull efficacia, anche se con alcune differenziazioni, per i cinque principi attivi. Occorre precisare che per la prevenzione dell emesi tardiva, 2 RCT presentano dati favorevoli a palonosetron rispetto a ondansetron e dolasetron, ma l EMEA non ha riconosciuto questa indicazione al palonosetron perché ha ritenuto non corretto il confronto, previsto negli studi, fra dosi singole dei farmaci (le schedule di trattamento di ondansetron e dolasetron prevedono più somministrazioni per la prevenzione dell emesi tardiva) e perché la prevenzione dell emesi tardiva non era prevista come outcome primario. La possibilità di somministrare palonosetron con una singola dose (data la sua lunga emivita plasmatica) potrebbe eventualmente costituire un vantaggio nelle rare situazioni di difficile compliance dei pazienti per il trattamento a domicilio. di efficacia e sicurezza. L agenzia canadese sulla salute (Health Canada) evidenzia tuttavia un possibile effetto sull intervallo QT in particolare del dolasetron e in particolare nei soggetti < 18 anni, e ha emanato a questo riguardo una notice to hospitals nel La FDA da parte sua evidenzia che palonosetron, dolasetron e ondansetron hanno effetti simili e clinicamente non rilevanti sull intervallo QT. Ondansetron e granisetron sono gli unici due antiemetici antiserotoninergici registrati per la prevenzione dell emesi acuta da chemioterapia, da radioterapia e dell emesi post chirurgica, e sono quelli più studiati nella prevenzione dell emesi tardiva, per la quale il granisetron è l unico ad avere l indicazione registrata, anche se nelle schede tecniche di ondansetron e dolasetron viene chiaramente riportata la posologia per questo specifico utilizzo. Ondansetron e granisetron sono inoltre gli unici due utilizzabili in pediatria. In particolare, l impiego pediatrico è previsto come indicazione registrata per l ondansetron (è specificato che l età deve essere superiore a 4 anni nell impiego in corso di radioterapia); è previsto anche per il granisetron in scheda tecnica, alla voce posologia, nella prevenzione/ trattamento di nausea e vomito indotte da chemioterapia e radioterapia. Solo l ondansetron è indicato per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito post-operatori nei bambini (> 2 anni). Per quanto riguarda le vie e le modalità di somministrazione, occorre sottolineare alcune differenze tra i 5 farmaci che possono essere importanti rispetto alla flessibilità di utilizzo, in particolare a domicilio: la formulazione orale è disponibile per tutti i farmaci tranne che per il palonosetron; la formulazione intramuscolo è disponibile per ondansetron, granisetron, quella sottocute per il tropisetron; la formulazione orodispersibile è disponibile solo per ondansetron; tutti i farmaci sono disponibili in formulazione endovena; in particolare per il palonosetron, data la lunga emivita plasmatica, viene esplicitamente sconsigliato l utilizzo ripetuto nell arco di 7 giorni. In generale, ondansetron e granisetron hanno un maggior numero di RCT vs altri antiemetici e sono disponibili in commercio dalla prima metà degli anni 90, con dati su un ampia casistica di pazienti anche in merito al profilo di sicurezza. Anche se con dfferenze nelle indicazioni, i cinque farmaci sono comunque considerati equivalenti dalle linee-guida in termini Pag. 11

12 Valutazioni finali del panel Dall analisi della documentazione disponibile emerge che tra i cinque principi attivi in commercio sono state evidenziate aree di sovrapponibilità d impiego, che risultano più o meno estese a seconda del principio attivo considerato. Attualmente solo ondansentron e Granisetron sono in grado di soddisfare anche oltre il 90% delle differenti esigenze cliniche; con i restanti principi attivi la percentuale si riduce progressivamente, con alcune differenziazioni; il palanosetron è il principio attivo con la minore area di sovrapponibilità (non presenta ad oggi possibilità di impiego nella prevenzione dell emesi da radioterapia, nel post- chirurgico, in pediatria). Partendo dal presupposto che i cinque farmaci possono essere considerati equivalenti per l indicazione che ne determina la quota più consistente di utilizzo ( ovvero la prevenzione dell emesi acuta dopo regimi chemioterapici mediamente o altamente emetizzanti), il panel ha preso in considerazione diversi scenari, sulla base dei quali impostare la gara: estendere la concorrenza a tutti e 5 i principi attivi, prevedendo un fabbisogno corrispondente ad una quota relativamente bassa (50-60%); mettere in concorrenza tre principi attivi, escludendo palonosetron (che ha solo l indicazione post-chemioterapica ed è disponibile solo con formulazione endovena) e dolasetron (che ha dati soprattutto nella prevenzione dell emesi da chemioterapia moderatamente emetizzante e alcune limitazioni dal punto di vista delle formulazioni disponibili), prevedendo una quota di fabbisogno intorno a circa il 70% del complessivo; mettere in concorrenza due principi attivi, ovvero ondansetron e granisetron, gli unici che possono garantire la copertura di tutte e tre le principali indicazioni (postchemioterapica, post-radioterapica e post-chirurgica) e l utilizzo pediatrico, permettendo di prevedere una quota di fabbisogno prevalente elevata (90% o più) Il panel è giunto alla conclusione che, a parità di efficacia e sicurezza dei 5 farmaci, l opzione preferibile anche dal punto di vista gestionale sarebbe quella di avere a disposizione un unico farmaco in grado di coprire tutte le indicazioni. Pertanto, tra le tre opzioni analizzate si è deciso di privilegiare quella che prevede la formulazione di un lotto di gara comprendente ondansetron e granisetron, in concorrenza. I dosaggi da considerare per il confronto delle offerte sono: ondansetron fl 8mg ondansetron 2 cpr 8mg vs granisetron fl 3mg vs granisetron 1 cpr 2mg Pur considerando l elevato tasso di risposta a questi farmaci, il Panel suggerisce che si possano prevedere anche alcuni impieghi di nicchia: il ricorso a un altro antiserotoninergico in caso di risposta non ottimale (anche se questo impiego non è supportato da adeguati studi clinici); la possibilità di considerare l acquisto di una piccola quota di palonosetron, in particolare per limitate casistiche di pazienti per i quali esistono problemi di compliance per la somministrazione a domicilio o nel caso di pazienti con controindicazioni all uso di cortisonici. Nelle pagine seguenti sono sintetizzate informazioni sui dosaggi utilizzati negli RCT testa-testa disponibili (allegato 1) e sui principali risultati in termini di efficacia (allegati 1, 2, 3) e sicurezza (allegato 4). Viene infine allegata la scheda prodotta per la gara del (allegato 5). Pag. 12

13 Bibliografia 1. Eisenberg P et al. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003; 98: Gralla R et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 2003; 14: Aapro MS et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2006;17: EMEA. European Public Assessment Report on Palonosetron. Scientific discussion. Disponibile al sito PDFs/EPAR/aloxi/056305en6.pdf (ultimo accesso 15 aprile 2008) 5. Oregon Evidence-Based Practice Center. Drug class review on newer antiemetics. Jan Disponibile al sito drugeffectiveness/reports/documents/ Antiemetics%20Final%20Report.pdf (ultimo accesso 15 aprile 2008) 6. Charbit B, et al. Prolongation of QTc interval after postoperative nausea and vomiting treatment by droperidol or ondansetron. Anesthesiology 2005;102: Goodin S, et al. 5-HT3-Receptor Antagonists for the Treatment of Nausea and Vomiting: A Reappraisal of Their Side-Effect Profile. The Oncologist 2002;7: FDA New Drug Application. Palonosetron (disponibile all indirizzo cder/foi/label/2003/21372_aloxi_lbl.pdf - ultimo accesso 28 maggio 2008) 9. Disponibile al sito anzemet_nth-aah_e.html (ultimo accesso 28 maggio 2008) 10.Jordan K et al. A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3 receptor antagonists for acute chemotherapy-induced emesis. Support Care Cancer 2007;15: Kris MG et al. American society of clinical oncology guideline for antiemetics in oncology: update J Clin Oncol 2006;24: Chemotherapy induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2007;18(suppl 2):ii83-ii85 13.Antiemetic resource center. Disponibile al sito accesso 3 aprile 2008) Pag. 13

14 Allegato 1 Dosaggi nei trial testa a testa e conclusioni degli studi (da revisione sistematica dell Oregon Evidence-Based Practice Research Center 5 ) Chemioterapia adulti Trattamenti Qualità evidenze e dosaggi usati Conclusioni Dolasetron vs ondansetron os verso os 2 trial: moderata 1.8 mg/kg vs 32 mg 2.4 mg /kg vs 32 mg 1 trial: moderata-scarsa 25 mg vs 32 mg 50 mg vs 32 mg 100 mg vs 32 mg 200 mg vs 32 mg Non differenze nella risposta tardiva completa. Risultati alterni nella risposta completa a 24 ore: ondansetron superiore in uno dei due trial ore. Frequenze di risposta tardiva non riportate Granisetron vs ondansetron os verso os ev verso os 5 trials: buona 0.01 mg/kg vs 0.45 mg/kg 0.01 mg/kg vs 32 mg 0.04 mg/kg vs 0.45 mg/kg 0.5 mg vs 8 mg 2 mg vs 24 mg 2 mg vs 32 mg 3 mg vs 5 mg 3 mg vs 8 mg 3 mg vs 16 mg 3 mg vs 24 mg 3 mg vs 32 mg 2 trial: moderata-scarsa 1 mg vs 16 mg 2 mg vs 24 mg 2 trials: moderata-scarsa 0.10 mg/kg mg vs 24 mg 2 mg vs 32 mg ore e tardiva ore e tardiva ore e tardiva Pag. 14

15 (segue) Chemioterapia adulti Trattamenti Qualità evidenze e dosaggi usati Conclusioni Dolasetron vs granisetron os verso os 1 trial: moderata-scarsa 1.8 mg/kg vs 3 mg 2.4 mg/kg vs 3 mg 1 trial 100 mg vs 3 mg ore. Frequenze di risposta tardiva non riportate Risultato a favore del Dolasetron Palonosetron vs dolasetron 1 trial: moderata-scarsa 0.25 mg o 0,75 mg vs 100 mg Palonosetron non inferiore nella risposta completa a 24 ore e tardiva Palonosetron vs ondansetron 2 trials: moderata-scarsa 0.25 mg o 0,75 mg vs 32 mg Palonosetron superiore nella risposta completa a 24 ore e tardiva Chemioterapia bambini Trattamenti Qualità evidenze e dosaggi usati Conclusioni Granisetron vs ondansetron 1 trial: moderata-scarsa 2 mg/m 2 vs 0.45 mg/m 2 ore. Frequenze di risposta tardiva non riportate Radioterapia adulti Trattamenti Qualità evidenze e dosaggi usati Conclusioni Granisetron vs ondansetron 1 trial: scarsa 2 mg vs 24 mg ore Pag. 15

16 Radioterapia bambini Trattamenti Nessuno Qualità evidenze e dosaggi usati Conclusioni Prevenzione ponv adulti Trattamenti Qualità evidenze e dosaggi usati Conclusioni Dolasetron vs ondansetron Confronti tra tutte le fomulazioni 5 trials: buona 12.5 mg vs 4 mg 25 mg vs 4 mg 25 mg vs 8 mg 50 mg vs 4 mg ore 10 trials: moderata Confronti indiretti suggeriscono che dolasetron possa essere superiore ad ondansetron nel migliorare la soddisfazione del paziente e ridurre le giornate di degenza o- spedaliera Granisetron vs ondansetron 2 trial: moderata 1 mg vs 4 mg 3 mg vs 4 mg ore Dolasetron vs granisetron Donne sottoposte a chirurgia ginecologica 4 trial: moderata-scarsa I confronti indiretti sono limitati ed anadeguati per stabilire una differenza di risposta tra questi farmaci Prevenzione ponv bambini Trattamenti Qualità evidenze e dosaggi usati Conclusioni Granisetron vs ondansetron 5 trial: moderata-scarsa Confronti indiretti suggeriscono che ondansetron possa essere superiore a granisetron nel migliorare la soddisfazione del paziente. Confronti indiretti suggeriscano che non vi siano differenze nella durata di degenza ospedaliera Trattamento PONV (1 systematic review, 4 trial) moderata Confronti indiretti suggeriscono che granisetron e ondansetron hanno efficacia simile nella risposta completa entro 24 ore Pag. 16

17 (segue) Prevenzione ponv bambini Trattamenti Qualità evidenze e dosaggi usati Conclusioni Dolasetron vs ondansetron os verso os 2 trials: moderata 0.5 mg/kg vs 0.15/kg mg 0.35 mg/kg vs 0.10/kg mg 0.70 mg/kg vs 0.10/kg mg ore 3 trials: moderata-scarsa Confronti indiretti suggeriscono che ondansetron possa essere superiore a dolasetron nel ridurre le giornate di degenza ospedaliera Trattamento PONV (1 systematic review, 7 trials): moderata 1 trial: Fair- Poor 1.8 mg/kg vs 0.15 mg/kg Confronti indiretti suggeriscono che dolasetron e ondansetron hanno efficacia simile nella risposta completa a 6 ore ore. Frequenze di risposta tardiva non riportate Dolasetron vs granisetron os verso os Prevenzione PONV in pazienti sottoposti a chirurgia per lo strabismo (2 trial): moderata scarsa I confronti indiretti sono anadeguati per stabilire una differenza di risposta tra questi farmaci Pag. 17

18 Allegato 2 Sintesi degli studi sul palonosetron Studio Disegno Popolazione Dosi palonosetron (n.pz) Trattamento/i controllo e dosi (n.pz) Risultati Gralla (2003) 2 Non inferiorità vs ondansetron (margine di non inferiorità di - 15%) 570 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante, comprendente cisplatino (50 mg/m 2 ), carboplatino, ciclofosfamide (1.500 mg/ m 2 ) e doxorubicina (>25 mg/m 2 ) 563 inclusi nella analisi ITT co-trattamento con corticosteroide: nessun paziente nei tre gruppi (criterio di esclusione) 58-60% già sottoposti a chemioterapia. Potevano aver avuto esperienza di nausea (al massimo lieve). Esclusi se vomito o assunzione di altri antiemetici nelle preced. 24h 0,25 mg ev (n=189) 0,75 mg ev (n=189) Ondansetron 32 mg ev (n=185) Emesi acuta, risposte complete (assenza vomito e no terapia di salvataggio; al massimo nausea lieve): P 0,25: 81% P 0,75: 74% O: 69% Palonosetron 0,25 superiore a ondansetron Emesi tardiva:74% P 0,25 vs 55% O di risposte complete. Palonosetron 0,25 superiore a ondansetron Eisenberg (2003) 1 Non inferiorità vs dolasetron (margine di non inferiorità di - 15%) 592 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante, comprendente cisplatino (50 mg/m 2 ), carboplatino, ciclofosfamide (1.500 mg/ m 2 ) e doxorubicina (>25 mg/ m 2 ). 569 inclusi nella analisi ITT co-trattamento con corticosteroide: 4.2% - 6.3% dei pazienti (range nei tre gruppi) 31-35% già sottoposti a chemioterapia. Potevano aver avuto esperienza di nausea (al massimo lieve e inclusi a discrezione dello sperimentatore). Esclusi se vomito o assunzione di altri antiemetici nelle preced. 24h 0,25 mg ev (n=194) 0,75 mg ev (n=196) Dolasetron 100 mg ev (n=193) Emesi acuta, risposte complete (assenza vomito e no terapia di salvataggio; al massimo nausea lieve): P 0,25: 63% P 0,75: 57% D: 53% Palonosetron non inferiore a dolasetron Emesi tardiva: 54% P 0,25 vs 57% P 0,75 vs 39% D Entrambi i dosaggi del palonosetron superiori a dolasetron Aapro (2006) 3 Non inferiorità vs ondansetron (margine di non inferiorità di - 15%) 673 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante, comprendente cisplatino (60 mg/m 2 ), ciclofosfamide (>1.500 mg/m 2 ) e dacarbazina. 667 inclusi nella analisi ITT. co-trattamento con corticosteroide: 67.3% % dei pazienti (range nei tre gruppi) 41% già sottoposti a chemioterapia. Potevano aver avuto esperienza di nausea (al massimo lieve e inclusi a discrezione dello sperimentatore). E- sclusi se vomito o assunzione di altri antiemetici nelle preced. 24h 0,25 mg ev (n=223) 0,75 mg ev (n=223) Ondansetron 32 mg ev (n=221) Emesi acuta, risposte complete (assenza vomito e no terapia di salvataggio; al massimo nausea lieve): P 0,25 mg: 59% P 0,75 mg: 66% O 32 mg: 57% Palonosetron non inferiore a ondansetron Emesi tardiva:45% P 0,25 vs. 48% P 0,75 vs. 39% O di risposte complete. Palonosetron non inferiore a ondansetron Pag. 18

19 Allegato 3 Sintesi degli studi sul dolasetron Anno, rivista, autore Area N pop 1996, J clin oncol, Hesketh 1996, Eu J Cancer, Audhuy 1997, J clin oncol, Lofters 1997, Acta Anest Scand, Korttila 2000, Anest Analg, Zarate 2002, Anest Analg, Sukhani 2003, Cancer, Eisenberg Chemio altamente emetizzante Chemio altamente emetizzante Chemio moder. emetizzante 696 Altro su popolazione Dose dolasetron Dosi controlli 609 1,8-2,4 mg/kg iv Ondansetron 32 mg iv 474 1,8-2,4 mg/kg iv Granisetron 3 mg iv Aggiunta desametasone in alcuni bracci PONV mg iv PONV 200 PONV 149 ORL, ambulatoriali Pediatrici 2-12 anni, tonsillectomia 2,4 mg/kg iv + Ondansetron 200 mg nei giorni 2 a 6 32 mg iv o 8 mg orale 12,5-25 mg iv 0,5 mg/kg iv Chemio moder. emetizzante mg iv Ondansetron 4 mg iv Ondanseron 4-8 mg iv Ondansetron 0,15 mg/kg iv Palonosetron 0,25-0,75 iv Emesi acuta o altro indicatore principale = risposta completa = (meglio 2,4 D di 1,8 D) Risposta completa: O superiore (67% O vs 57% D) = risposta completa (71% 50 mg D vs 64% O) = = = risposta completa (63% P 0,25 vs 53% D) Emesi ritardata (solo differenze) Meglio palonosetron (54% P 0,25 vs 57% P 0,75 vs 39% D) 2003, Anest Int Care, Paech PONV 118 Chirurgia ginecologica 12,5 mg Ondansetron 4 mg, tropisetron 2 mg = vomito (57% T, 75% O, 73% D) 2003, Anest Analg, Olutoye PONV 204 Pediatrica mcg/kg iv Ondansetron 100 mcg/kg iv D mcg/ kg=ondansetron 2003, Eu J Anest, Karamanlioglu PONV 150 Pediatrica 1,8 mg/kg iv Ondansetron 0,15 mg/kg iv placebo = entro 1 h 2004, AANA J, Browning PONV Chirurgia ginecologica 12,5 mg Ondansetron 4 mg = 2005, Anest Analg, Meyer PONV 92 Ambulatoriali 12,5 mg iv Ondansetron 4 mg iv Rescue med: meglio D (70% O e 40% D) 2006, Military medicine, Birmingham PONV 100 Ambulatoriali 12,5 mg iv Ondansetron 4 mg iv = soddisfazione Pag. 19

20 Allegato 4 Sicurezza (da revisione sistematica dell Oregon Evidence-Based Practice Research Center 5 ) Adulti Tollerabilità La maggioranza (82%) dei trial riporta come esito gli eventi avversi e non si osservano generalmente differenze statisticamente significative. La frequenza dei pazienti con almeno un evento avverso è compresa tra % per dolasetron, % per granisetron, % per ondansetron, e % per palonosetron. I tassi di ritiro dallo studio sono raramente riportati e sono compresi tra nessuno e meno del 3% per granisetron e ondansetron. Cefalea, stipsi e diarrea sono gli eventi avversi più frequenti; il range di frequenza è riportato nella tabella qui sotto. Table 17. Rates (ranges) of most common AE s in HTH trials*. (tratta da rev. sist. dell Oregon Evidence-Based Practice Research Center 5 ) Comparison Headache Constipation Diarreha G vs O 1.4%-53.3% vs 1.3%-33.3% D vs O % vs % <1-20% vs % 3-12% vs 0-9.8% % vs % 16.3% vs 8.2% P= D vs G 22-28% vs 23% NR 11-13% vs 6% P studies % vs % % vs % 1-1.6% vs 2.1% G iv vs po 8% vs 8% 0% vs 2% NR *Abbreviations: G Granisetron; O Ondansetron; D-dolasetron; P-palonosetron; po-by mouth, orally; iv intravenous; NR-not reported Ondansetron era associato ad un tasso significativamente superiore di vertigini e disturbo visivo rispetto sia a granisetron che dolasetron, in un trial che effettuava entrambi i confronti usando ondasetron a 32 mg ev. Altri 2 trial riportano differenze non significative di vertigini tra granisetron ed ondasetron. Un trial con ondasetron (ev o orale) e dolasetron (ev o orale) in 696 pazienti riporta maggiori tassi di stipsi (39.4% vs 32.1%; p=0.044) per ondansetron e tassi superiori di diarrea (16.3% vs 8.2%; p=0.001) e dolore addominale (15.7% vs 9.6%, p=0.015) per dolasetron. Pag. 20

21 Table 18. Rates of dizziness and abnormal vision in HTH trials with ondansetron*. (tratta da rev. sist. dell Oregon Evidence-Based Practice Research Center 5 ) Study (sample size) Treatments Lofters 1997 (n=696) D: iv 2.4mg/kg QD OR po 200 mg QD O: iv 32 mg OR po 8 mg bid Perez 1998 (n=1085) G: po 2 mg QD O: iv 32 mg QD Chiou 2000 (n=61) G: po 1 mg QD O: iv 3 mg tid Orchard 1999 (n=187) G: iv 10 µg/kg load along with a 0.03 mg/kg/h drip Dizziness Abnormal vision 14% vs 25.5%; p< % vs 14.2%; p< % vs 9.6%; p= % vs 4.2%; p< % vs 3.8%; NS NR 4.4% vs 2%; NS NR *Abbreviations: G Granisetron; O Ondansetron; D-dolasetron; P-palonosetron; po-by mouth, orally; iv intravenous; QD: once a day; tid three times daily; NS not significant; NR-not reported Non si sono osservate differenze di mortalità tra dolasetron per os e ondansetron per os, dolasetron ev e ondansetron ev. La morte è stata attribuita al processo morboso di base. Eventi avversi gravi Gli eventi avversi gravi riportati nei trial di pazienti in chemioterapia non sono significativamente differenti per dolasetron o granisetron (6% vs 7% vs 5%, NS). Solo due eventi avversi erano ritenuti correlate al trattamento antiemetico e si riferiscono a angina/ima/edema polmonare acuto in un paziente e febbre e dolore addominale in un altro paziente, entrambi associati a granisetron. I tassi di ricovero ospedaliero per somministrazione di fluidi non significativamente differente per granisetron 3 mg ev e ondansetron 32 mg ev (0.8% vs 0.8%, NS) e non si è registrato alcun ricovero di urgenza. Segnalazioni di eventi avversi gravi al di fuori dei trial derivano da studi non controllati su dolasetron, granisetron, ondansetron1 in adulti. Tali studi sono in genere di scarsa qualità, mancano di dettagli relativi alla selezione dei pazienti, i metodi di rilevamento, e la descrizione degli eventi avversi, perciò non offrono nessuna informazione comparativa sulla sicurezza, piuttosto solo singoli casi di eventi avversi gravi. Gli sperimentatori in genere hanno attribuito tali eventi alla citotossicità del chemiterapico e/o al processo morboso sottostante. Bambini Tollerabilità Prove comparative riguardanti la tollerabilità dei nuovi antiemetici nei bambini è seriamente limitata e non rileva differenze di eventi avversi tra la soluzione orale e la forma ev di ondansetron. In particolare la forma ev e la soluzione orale di ondansetron era associate a tassi simili di ogni evento avverso (24% vs 25%, NS), dolore addominale/gastrointestinale (4% vs 3%, NS), febbre (3% vs 3%, NS), diarrea/cefalea (2% vs 2%, NS) in un trial di 428 bambini sottoposti a chemioterapia moderatamente o severamente emetizzante per neoplasie ematologiche (etàmedia 8 anni). Eventi avversi gravi Segnalazioni di eventi avversi gravi in studi osservazionali su granisetron e ondansetron in bambini sono gravati da dagli stessi problemi metodologici sopra riportati. Pag. 21