HFR SUPRA: LA NUOVA FRONTIERA DELLA DEPURAZIONE SELETTIVA

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1 HFR SUPRA: LA NUOVA FRONTIERA DELLA DEPURAZIONE SELETTIVA Filippo Aucella Direttore Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza IRCCS, San Giovanni Rotondo Introduzione Le terapie emodiafiltrative permettono di estendere lo spettro dei soluti rimovibili ampliandolo verso tossine uremiche di maggior peso molecolare. Le conseguenze positive, documentate da numerosi e qualificati studi internazionali, depongono per un significativo miglioramento non solo dell efficienza depurativa, ma anche del livello di emocompatibilité, dei profili microinfiammatori, dello stato clinico. La messa a punto di membrane a sempre maggiore permeabilité idraulica Ñ finalizzata alla rimozione di tossine uremiche di peso molecolare piö elevato. Il loro uso consente di esplorare regioni depurative un tempo non considerate o ritenute irraggiungibili, permettendo di allontanare uno spettro piö ampio di molecole ivi comprese, ad esempio, le catene leggere (FIgLCs, Immunoglobulin Light Chains). Il raggiungimento di tale obiettivo comporta perü il rischio di eliminare, insieme ai soluti tossici, quantité significative di sostanze utili se non addirittura essenziali, albumina prima fra tutte. E chiaro perü che la tossicité di un soluto non puü essere legata solo al suo peso molecolare: esistono infatti piccole molecole sia tossiche (p.e. urea) che non tossiche (p.e. aminoacidi), come esistono medie molecole tossiche (p.e. β2-microglobulina) e non tossiche (p.e. albumina) e, fra questi due antipodi molecolari, esistono tossine di per sà a basso peso ma che, per il legame con le proteine, assumono una dimensione molto piö elevata (p.e. omocisteina, p-cresolo) La messa a punto di membrane a sempre maggiore permeabilité idraulica Ñ finalizzata alla rimozione di tossine uremiche di peso molecolare piö elevato, ma tale finalité comporta il rischio di eliminare, insieme ai soluti tossici, una quantité importante di sostanze utili se non addirittura essenziali. La Hemo Filtrate Reinfusion (HFR) fornisce una valida soluzione del problema. La depurazione via adsorbimento dell ultrafiltrato ottenuto dalla camera convettiva con l uso di una membrana a elevata permeabilité idraulica e la sua successiva reinfusione nel paziente prima della sezione diffusiva, permette un allontanamento selettivo di soluti tossici, indipendentemente dal peso molecolare ma in relazione all affinité con la resina stirenica. Questo permette il recupero di sostanze utili come vit. C e aminoacidi, fino all albumina.

2 Caratteristiche dell HFR La HFR Ñ una terapia sostitutiva che utilizza sia la convezione che la diffusione che l adsorbimento (fig. 1). Essa utilizza un filtro a doppia camera formato da un primo settore in polyphenylene high-flux per la convezione in serie con un secondo settore in polyphenylene lowflux per la diffusione, realizzando in tal modo una completa separazione fra i due processi. Dal primo settore convettivo viene ottenuto l uf che viene fatto passare on-line attraverso una cartuccia di resina stirenica idrofobica costituita da granuli con pori e canali che raggiungono una superifice complessiva estremamente elevata, approssimativamente 700 m 2 /g, con un alta affinité per molte tossine uremiche. Tali tossine vengono pertanto adsorbite purificando l uf che viene reinfuso nel circuito ematico in una porta inserita fra il primo e il secondo settore del filtro. Il primo stadio di convezione-adsorbimento non ha alcun compito di rimozione dei fluidi, essendo l entité dell uf esattamente uguale a quella reinfusa. Il sangue, miscelato con la soluzione di reinfusione cosâ ottenuta, viene depurato per diffusione nel secondo stadio del filtro come in una tradizionale HD, e a questo livello viene realizzata, attraverso la modulazione della pressione transmembrana, anche la necessaria perdita di peso occorrente al paziente. La scelta di utilizzate l ultrafiltrato e non il sangue in toto per la rigenerazione con cartuccia Ñ dettata da diversi motivi. 1) il Quf Ñ nettamente inferiore al Qb, e questo permette un maggior tempo di contatto con la resina, quindi un miglior adsorbimento delle tossine; 2) si superano tutti i problemi connessi alla emoincompatibilité legati alla presenza, nel caso del sangue, di fenomeni avversi legati alla coagulazione, alle piastrine, all emolisi, a fenomeni infiammatori, al fouling. Inoltre, le proprieté adsorbitive della resina sono state ottimizzate attraverso studi per determinare il massimo adsorbimento a differenti flussi di uf, differenti dimensioni della cartuccia, varie quantité di resina. Il trattamento con HFR viene oggi condotto con l uso di una macchina per dialisi Formula Therapy ä Bellco, dotata di un particolare programma software che stabilisce in modo del tutto automatico il miglior Quf possibile basato sulla massima velocité lineare attraverso la cartuccia. La macchina valuta anche in tempo reale l Hct del paziente e varia la TMP del settore convettivo, stabilendo il miglior Quf in rapporto a questi parametri, evitando ogni problema correlato con eccessive ff. Il Quf Ñ usualmente piö elevato all inizio del trattamento, e viene automaticamente ridotto, se necessario, in rapporto diretto con l emoconcentrazione. Benefici clinici della metodica HFR Diversi e ormai numerosi sono gli studi che hanno documentato benefici clinici con tale metodica, per cui ci si limiteré in questa sede a un breve elenco:

3 a) Riduzione dell infiammazione con controllo dei livelli di PCR e di omocisteina; b) Diminuzione dei livelli plasmatici di troponina cardiaca (ctnt) in HFR acetate-free Lympha ä significativamente correlata con l assenza di acetato; c) Riduzione delle perdite di sostanze utili quali vitamina B12 e folati, AA e vitamina C; d) Riduzione del fabbisogno di ESAs Oltre l HFR, HFR Supra La flessibilité della metodica Ñ perü documentata da due suoi recenti sviluppi. Da un lato, l HFR Aequilibrium ä permette di mantenere la stabilité osmolare durante tutto il trattamento in modo da prevenire fenomeni e sintomi legati alla riduzione rapida (o eccessiva) del volume ematico. Questo obiettivo Ñ raggiunto grazie a profili personalizzati di uf e di conducibilité della SD: aumentando tale conducibilité nella prima fase del trattamento, infatti, si previene l abbassamento dell osmolarité plasmatica dovuta alla rapida eliminazione di soluti prevalentemente di basso peso molecolare e, allo stesso tempo, viene garantito un buon refilling dal comparto interstiziale mantenendo un Quf importante. Nella seconda parte del trattamento, invece, quando la maggior parte della perdita di peso Ñ gié stata conseguita, viene ridotta l uf oraria e contemporaneamente viene intensificata la rimozione del sodio attraverso la riduzione della conducibilité della SD. Ma la piö recente innovazione Ñ data dall HFR SUPRA. Partendo dal concetto che nessuna HDF convenzionale puü garantire la depurazione di sostanze di peso molecolare simile o superiore a quello dell albumina, in quanto ciü comporterebbe perdite proteiche clinicamente insostenibili, Ñ stata valorizzata la possibilité di usare a tal scopo la reinfusione endogena, esclusiva caratteristica della HFR, che puü offrire una vera e propria depurazione ad ampio spettro, grazie alla combinazione di convezione e adsorbimento. Pertanto, per la sezione convettiva del filtro HFR, Ñ stata recentemente messa a punto una membrana in Polyphenylene Super high-flux (SHF) caratterizzata da un cut-off superiore a quello delle altre membrane high-flux usualmente utilizzate in HDF. Questo nuovo sistema ha preso il nome di Supra HFR. Rispetto alla membrana in Polyphenylene HF utilizzata nella tradizionale HFR, grazie alla maggior dimensione dei pori, l uf estratto attraverso la membrana di Polyphenylene SHF contiene concentrazioni sensibilmente superiori di molecole a medio-alto peso come, ad esempio, IL-6 (24.5

4 kd), Fattore D del complemento (25 kd), α1 glicoproteina (43.5 kd) e, ovviamente, albumina (62 kd). Parallelamente all adozione di questa membrana, Ñ stata incrementata anche la quantité di resina stirenica, portata da 40 a 50 ml, le cui proprieté adsorbitive e selettive sono illustrate nella nella fig. 2 (albumina, leptina). Questa nuova conformazione dell HFR ne permetteré l utilizzo in ambiti specifici quali l IRA in corso di mieloma. Le FLCs sono suddivisibili in due classi maggiori k e a seconda della sequenza aminoacidica nella porzione costante del polipeptide. Le catene leggere k sono usualmente monomeri del peso di 22 kd, quelle dimeri del peso di 44 kd. La produzione di catene leggere da parte dei plasmociti del midollo osseo si aggira intorno ai 500 mg/die. Hanno un emivita compresa fra le due e le sei ore e sono normalmente filtrate e successivamente riassorbite a livello del tubulo prossimale. E evidente che la concentrazione delle FLCs aumenta in due situazioni: incremento della produzione (gammopatie) o diminuzione della clearance, come nell insufficienza renale. Esiste una correlazione diretta e molto stretta fra creatininemia e FLCs, e l incremento di queste rappresenta un attendibile unité di misura della progressione dell insufficienza renale. A questo proposito esistono gié documentate le esperienze di testa e colleghi che hanno studiato due diversi gruppi di pazienti: l uno con produzione policlonale di catene leggere, l altro monoclonale, sottoposti a trattamento con HFR: i risultati hanno dimostrato che questo trattamento, grazie alla capacité adsorbitiva della cartuccia Selecta ä, permette una riduzione significativa del tasso di FLCs in ambedue i gruppi (di entité maggiore per le catene k rispetto a quelle ). L analisi dell uf all ingresso e all uscita della cartuccia sorbente ha confermato la capacité adsorbitiva del sistema (fig. 3 ) e, dato di estrema rilevanza clinica, non Ñ stata registrata perdita di albumina. Questo permetteré l uso dell HFR nel mieloma in confronto ad altre membrane, ad elevata permeabilité (Poliariletersulfone con un cut-off di 45 kd) in grado di allontanare in modo significativo le FLCs in eccesso, metodica perü associata a un importante e difficilmente sostenibile perdita di albumina di g/seduta.

5 Figura n. 1: schema dell HFR Figura n. 2: restituzione completa dell albumina in HFR [C i ], mm Albumina pre Albumina post tempo, min

6 Figura n.3: riduzione livelli di catene leggere in HFR Bibliografia 1. Wratten ML, Ghezzi PM. Hemodiafiltration with endogenous reinfusion. Contrib Nephrol. 2007;158: Review. 2. Ghezzi PM. [Hemodiafiltration with endogenous reinfusion (HFR): evolution of the method]. G Ital Nefrol Jan-Feb;22 Suppl 31:S Review 3. Aucella F, Gesuete A, Sereni L, Netti S, Savastano AM, Querques M, Specchio A, De Min A, Avanzi C, Montemurno C, Grandone E, Cappucci F, Procaccini DA, Stallone C, Gesualdo L; Gruppo Collaborativo Dauno sulla HFR. [Acute biocompatibility of hemodiafiltration with endogenous reinfusion (HFR)]. G Ital Nefrol Nov-Dec;21 Suppl 30:S Italian

7 4. Aucella F, Scalzulli RP, Vigilante M, Stallone C. [The hemodiafiltration with endogenous reinfusion reduces the erythroid progenitor inhibition by uremic serum]. G Ital Nefrol Nov-Dec;21 Suppl 30:S Italian. 5. Panichi V, Manca-Rizza G, Paoletti S, Taccola D, Consani C, Filippi C, Mantuano E, Sidoti A, Grazi G, Antonelli A, Angelini D, Petrone I, Mura C, Tolaini P, Saloi F, Ghezzi PM, Barsotti G, Palla R. Effects on inflammatory and nutritional markers of haemodiafiltration with online regeneration of ultrafiltrate (HFR) vs online haemodiafiltration: a cross-over randomized multicentre trial. Nephrol Dial Transplant Mar;21(3): Epub 2005 Nov 22.PMID: Testa A, Dejoie T, Lecarrer D, Wratten M, Sereni L, Renaux JL. Reduction of free immunoglobulin light chains using adsorption properties of hemodiafiltration with endogenous reinfusion. Blood Purif. 2010;30(1):34-6.