SINOSSI DEL PROTOCCOLO

Transcript

1 SINOSSI DEL PROTOCCOLO TITOLO: NUMERO DI PROTOCOLLO: STUDIO DI FASE II,RANDOMIZZATO, MULTICENTRICO, IN DOPPIO CIECO, CONTROLLATO VERSO PLACEBO, PER VALUTARE L'EFFICACIA E LA SICUREZZA DI MetMAb IN COMBINAZIONE CON PACLITAXEL + CISPLATINO O CARBOPLATINO COME TRATTAMENTO IN PRIMA LINEA DI PAZIENTI CON CANCRO POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE (NSCLC) SQUAMOSO DI STADIO IIIB (PATOLOGIA T4) O IV GO27820 NUMERO EUDRACT: NUMERO IND: PRODOTTO DI PROVA MetMAb (PRO143966, RO ) FASE: II INDICAZIONE: Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) SPONSOR: F. Hoffmann-La Roche Ltd Obiettivi Obiettivo primario Gli obiettivi co-primari dello studio sono i seguenti: Valutare l'efficacia di MetMAb + paclitaxel + platino (cisplatino o carboplatino) rispetto a placebo + paclitaxel + platino espressa come sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo Sperimentatore Valutare l'efficacia di MetMAb + paclitaxel + platino rispetto a placebo + paclitaxel + platino espressa come sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo Sperimentatore nel sottogruppo di pazienti con NSCLC squamoso Met-positivo Obiettivi secondari Gli obiettivi secondari dello studio sono i seguenti: Valutare l'efficacia di MetMAb + paclitaxel + platino rispetto a placebo + paclitaxel + platino espressa come sopravvivenza globale (OS) in tutti i pazienti e in quelli con NSCLC squamoso Met-positivo Valutare l'efficacia di MetMAb + paclitaxel + platino rispetto a placebo + paclitaxel + platino espressa come tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DOR) e tasso di controllo della malattia (DCR) in tutti i pazienti e in quelli con NSCLC squamoso Metpositivo Valutare la sicurezza e tollerabilità di MetMAb + paclitaxel + platino in tutti i pazienti e in quelli con NSCLC squamoso Met-positivo Sinossi in italiano del 1

2 Descrivere la farmacocinetica (PK) di MetMAb quando somministrato con paclitaxel e platino Valutare il possibile effetto di MetMAb sulla farmacocinetica di paclitaxel e platino tramite confronto dei rispettivi trattamenti combinati con MetMAb e placebo Valutare i livelli nel siero e l'incidenza di ATA rispetto a MetMAb Obiettivi esplorativi Gli obiettivi esplorativi dello studio sono i seguenti: Analizzare le potenziali correlazioni tra risposta di immunogenicità e farmacocinetica, sicurezza e attività Valutare la potenziale associazione di tessuto da analizzare, biomarcatori nel plasma e nel siero e cellule tumorali in circolazione nel sangue con la risposta al farmaco sperimentale, compresi efficacia e/o eventi avversi, nonché incrementare la conoscenza e la comprensione della biologia di NSCLC Disegno dello studio Descrizione dello studio Si tratta di uno studio randomizzato, di fase II, multicentrico, in doppio cieco, controllato da placebo, per valutare e confrontare la sicurezza e l'efficacia di MetMAb in combinazione con paclitaxel + platino rispetto al trattamento con placebo + paclitaxel + platino in pazienti affetti da NSCLC squamoso di Stadio IIIB (patologia T4) o IV incurabile. I pazienti saranno arruolati e randomizzati con un rapporto di 1:1 per ricevere MetMAb + paclitaxel + platino oppure placebo + paclitaxel + platino. I pazienti idonei saranno stratificati in base allo stato della diagnosi di Met (punteggio clinico di 3+ o 2+ vs. 1+ o 0, vedere appendice 3). I pazienti riceveranno un massimo di 4 cicli (ciascun ciclo è di 21 giorni) di chemioterapia associata a placebo o a MetMab. I pazienti la cui malattia non sarà progredita dopo 4 cicli di chemioterapia + placebo o MetMAb proseguiranno il trattamento con MetMAb o placebo come trattamento di mantenimento. Il trattamento di mantenimento continuerà fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o decesso. Le valutazioni della risposta del tumore avverranno ogni 6 settimane (± 7 giorni) durante la somministrazione della chemioterapia di induzione, quindi ogni 9 settimane (± 7 giorni) durante la terapia di mantenimento. La risposta si baserà sui Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1). Il rilevamento dei dati di follow-up, compresi quelli relativi a terapie anticancro successive, continuerà per ciascun paziente sino alla sua morte o alla conclusione dello studio. Gli endpoint di sicurezza e di efficacia saranno valutati in tutti i pazienti arruolati e in base allo stato di diagnosi Met. Oltre alla sorveglianza della sicurezza standard in questo studio, verranno istituiti due comitati per valutare la sicurezza della sperimentazione, al fine di garantire la sicurezza dei pazienti con NSCLC Met-negativo randomizzati nel trattamento MetMAb (vedere sezione 3.1.2). La farmacocinetica di MetMAb sarà valutata in tutti i pazienti. A circa 20 pazienti per ogni braccio di trattamento sarà prelevato un campione aggiuntivo per la farmacocinetica in siti clinici predefiniti, per valutare il potenziale effetto di MetMAb su paclitaxel e cisplatino o carboplatino. I siti clinici saranno selezionati per la loro capacità e volontà di effettuare un campionamento aggiuntivo per la farmacocinetica. I pazienti arruolati in questi siti selezionati, indipendentemente dal loro regime, avranno la possibilità di acconsentire e sottoporsi al campionamento aggiuntivo per la farmacocinetica. Numero dei pazienti Almeno 110 pazienti in totale saranno randomizzati fino all'arruolamento di 55 pazienti con tumori Met-positivi (vedere sezione 6.1 per ulteriori dettagli sulle dimensioni del campione). L'arruolamento di pazienti con NSCLC squamoso Met-negativo sarà interrotto a quota 55 pazienti. Sinossi del protocollo in italiano, versione 2 2

3 Popolazione target Per l'ingresso nello studio i pazienti devono soddisfare i criteri seguenti: Capacità e volontà di fornire un consenso informato scritto e aderire al protocollo dello studio Sesso maschile o femminile ed età 18 anni Stato di performance ECOG 0 o 1 Tumori NSCLC di istologia squamosa di Stadio IIIB (T4 N2M0 o T4N3M0) o IV confermato istologicamente o citologicamente I pazienti con NSCLC di Stadio IIIB sono idonei solo se la loro patologia non può essere curata con chirurgia definitiva o radioterapia. I pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili sono idonei a condizione che non presentino evidenze di progressione dopo il trattamento e non abbiano necessità in atto di assumere desametasone o altri corticosteroidi. Nessuna precedente chemioterapia per NSCLC squamoso Tessuto adeguato per test immunoistochimico centrale del recettore Met e test EGFR se lo stato EGFR non è noto Vedere sezione per requisiti sul tessuto. Evidenza radiografica della patologia (una patologia misurabile è da preferire, ma non obbligatoria) Per le donne non in stato di post-menopausa (12 mesi di amenorrea) o non sterili in seguito a intervento chirurgico (assenza di ovaie e/o utero): accordo a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l ultima dose di farmaco dello studio Per i pazienti di sesso maschile la cui compagna è in pre-menopausa: accordo a utilizzare un metodo contraccettivo a barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l ultima dose di farmaco dello studio I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dallo studio: Criteri correlati al cancro Trattamento sistemico precedente per NSCLC squamoso di Stadio IIIB o IV NSCLC classificato istologicamente come adenocarcinoma, a cellule grandi, misto adenosquamoso o NSCLC non altrimenti specificato (NOS) Precedente esposizione a trattamento sperimentale mirato a HGF o Met Pazienti con tumori per i quali è stata confermata la presenza di mutazioni con attivazione di EGFR, idonei alla terapia anti-egfr (per esempio gefitinib o erlotinib), secondo quanto determinato dallo Sperimentatore Metastasi cerebrali incontrollate e trattamento tramite resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 Storia di un'altra malignità nei 3 anni precedenti, con intervallo libero da malattia < 3 anni I pazienti con storia precedente di cancro in situ o cancro della pelle a cellule basali o squamose sono idonei. Funzione ematologica, biochimica e organica Conta granulocitica 1500/mm 3 ; conta piastrinica /mm 3 ed emoglobina 9,0 g/dl nei 7 giorni precedenti l'arruolamento Tempo di tromboplastina parziale (PTT), rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) > 1,5 il limite superiore di normalità (ULN) (tranne per pazienti che ricevono una terapia anticoagulante) Sinossi del protocollo in italiano, versione 2 3

4 AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasi alcalina (ALP) 2,5 ULN; [ 5 ULN con metastasi epatiche] Bilirubina totale 1,5 ULN (tranne per pazienti con diagnosi di malattia di Gilbert). Calcio nel siero ULN corretto per basse concentrazioni dell albumina sierica Creatinina sierica 1,5 ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) 60 ml/min (Cockcroft e Gault) Diabete incontrollato, come dimostrato da livello di glucosio nel siero a digiuno 200 mg/dl Sinossi del protocollo in italiano, versione 2 4

5 In generale Gravidanza o allattamento (o test di gravidanza positivo nelle 48 precedenti l'assunzione di un qualsiasi componente del farmaco sperimentale) Storia significativa di patologia cardiovascolare (cioè angina instabile, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, definita dalla New York Heart Association [NYHA] di classe II, III o IV) nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1, infarto miocardico nell'anno precedente o attuale aritmia ventricolare cardiaca da trattare con farmaci Infezione attiva grave ( grado 3) al momento della randomizzazione o altre gravi condizioni mediche di base che comprometterebbero la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo Pazienti con positività nota all'hiv Qualsiasi condizione (cioè psicologica, geografica, ecc.) che non consente di aderire alle procedure dello studio e di follow-up Aspettativa di vita 12 settimane Assunzione di un farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento dello studio Sensibilità nota a un componente qualsiasi di cisplatino, carboplatino o paclitaxel Importante intervento o procedura di tipo chirurgico, biopsia aperta, pleurodesi aperta o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 oppure una necessità anticipata di intervento chirurgico importante durante lo studio Lunghezza dello studio La durata totale dello studio è di circa 32 mesi, compresi 30 mesi di andamento progressivo e 2 mesi di follow-up (in seguito all'arruolamento dell'ultimo paziente). Fine dello studio L'analisi di efficacia sarà effettuata quando si saranno manifestati 44 eventi PFS valutati dallo Sperimentatore in pazienti con tumori Met-positivi e 88 eventi PFS nella popolazione ITT. Il followup per la sopravvivenza proseguirà fino a quando tutti i pazienti saranno morti, risulteranno persi al follow-up oppure fino a quando lo Sponsor non deciderà di terminare lo studio, a seconda dell'evento che si verificherà per primo. In base al risultato dello studio, i pazienti potranno continuare il trattamento, qualora ne stiano traendo beneficio, con follow-up di sicurezza continuo. Misure di esito di efficacia La misura di esito di efficacia primaria viene definita come segue: Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo tra la data della randomizzazione e la data della prima progressione documentata della malattia o del decesso, a seconda dell'evento che si verificherà per primo. La progressione della malattia sarà determinata sulla base della valutazione dello Sperimentatore tramite RECIST v1.1. La misura di esito di efficacia secondaria viene definita come segue: Sopravvivenza globale (OS) definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa Tasso di risposta globale (ORR), definito come la percentuale di pazienti che secondo lo Sperimentatore ottengono una risposta oggettiva in base a RECIST v.1.1 Durata della risposta (DOR), definita come il tempo intercorso tra la prima manifestazione di una risposta oggettiva documentata e la progressione della malattia (determinata dallo Sperimentatore tramite RECIST v1.1) o il decesso per qualsiasi causa durante lo studio Tasso di controllo della malattia (DCR) (tasso di risposta parziale più risposta completa più malattia stabile per almeno 6 settimane), determinato dallo Sperimentatore tramite RECIST v1.1 Sinossi del protocollo in italiano, versione 2 5

6 Misure di esito di sicurezza Le misure di esito di sicurezza per questo studio vengono definite come segue: Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi, compresi eventi avversi gravi Variazioni nei risultati delle analisi cliniche di laboratorio e nelle misurazioni dei segni vitali prima e dopo la somministrazione del farmaco sperimentale Incidenza e livelli nel siero di ATA rispetto a MetMAb Misure di esito di farmacocinetica Le misure di esito di farmacocinetica per questo studio vengono definite come segue: Concentrazione di MetMAb nel siero prima del dosaggio (C min ) il Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 e al termine dello studio Concentrazione di MetMAb nel siero dopo il dosaggio (C max ) il Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 e al termine dello studio Parametri farmacocinetici per paclitaxel nel plasma il Giorno 1 dei Cicli 1 e 4 (circa 20 pazienti per braccio) Parametri farmacocinetici per platino ultrafiltrabile e totale nel plasma il Giorno 1 dei Cicli 1 e 4 (circa 20 pazienti per braccio) Farmaci sperimentali Prodotto sperimentale MetMAb (15 mg/kg per via endovenosa) ogni 21 giorni; fino a 4 cicli durante il trattamento di induzione; in assenza di progressione della malattia, terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia, al decesso o al manifestarsi di tossicità inaccettabile, a seconda dell'evento che si verifica per primo. Comparatore Placebo (dose, percorso e regime identici a quelli descritti per MetMAb). Farmaci non sperimentali Paclitaxel (200 mg/m 2 IV) ogni 21 giorni (fino a 4 cicli) Cisplatino (75 mg/m 2 per via endovenosa) o carboplatino (AUC 6 per via endovenosa) ogni 21 giorni (fino a 4 cicli) Metodi statistici Le analisi di efficacia comprenderanno tutti i pazienti inclusi nella randomizzazione (la popolazione ITT), con pazienti assegnati al braccio di trattamento nel quale sono stati randomizzati. Gli stessi metodi di analisi per analisi primaria e secondaria saranno applicati sia alla popolazione ITT, sia alla popolazione con tumori Met-positivi. Analisi primaria PFS definita come il tempo tra la data della randomizzazione e la data della prima progressione documentata della malattia o del decesso, a seconda dell'evento che si verifica per primo. La progressione della malattia sarà determinata sulla base della valutazione dello Sperimentatore tramite RECIST v1.1. I pazienti che che non avranno subito una progressione della malattia o non risulteranno deceduti al momento dell'analisi saranno censiti al momento dell'ultima valutazione del tumore. I pazienti con nessuna valutazione del tumore post-baseline saranno censiti alla data di randomizzazione. Per la stima della PFS media per ciascun braccio di trattamento sarà impiegata la metodologia Kaplan-Meier; sarà inoltre costruita la curva Kaplan Meier per rappresentare visivamente la differenza tra i bracci di trattamento. Le stime dell'effetto del trattamento saranno espresse come HR tramite un modello di Cox stratificato mediante stato di diagnosi Met, comprendente intervalli di confidenza al 95%. Sinossi del protocollo in italiano, versione 2 6

7 Determinazione delle dimensioni del campione Lo studio di fase II è concepito per consentire una valutazione preliminare dell'efficacia e della sicurezza di MetMAb in combinazione con paclitaxel + platino in pazienti con NSCLC squamoso di Stadio IIIB (patologia T4) o IV in un contesto in prima linea. Una speciale attenzione viene dedicata ai risultati nei pazienti con tumori Met-positivi. Per lo studio saranno arruolati circa 110 pazienti. L'arruolamento di pazienti con NSCLC squamoso Met-negativo sarà interrotto a quota 55 pazienti. Per la valutazione dell'endpoint primario i pazienti saranno seguiti fino al punto in cui lo Sperimentatore osserverà almeno 44 eventi PFS tra i pazienti con tumori Met-positivi e 88 PFS nella popolazione ITT. Ipotizzando che la PFS media nel braccio di controllo sia di circa 4 mesi e l'hr target sia 0,67, esso può essere raggiunto circa 2 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente. Questo studio genera delle ipotesi e sarà in grado di rilevare solo un beneficio di ampia portata fornito dalla terapia combinata a base di MetMAb + paclitaxel + platino nella popolazione ITT e nel sottogruppo di pazienti con tumori Met-positivi. Ad esempio, con 44 eventi in pazienti con tumori Met-positivi c'è l'80% di potenza di rilevare, con un livello di significatività di 0,05 bilaterale, un HR di 0,43 nel braccio MetMAb + paclitaxel + platino rispetto al braccio con placebo; con 88 eventi c'è l'80% di potenza di rilevare, con un livello di significatività di 0,05 bilaterale, un HR di 0,55 nella popolazione ITT. Questo studio non avrà una potenza adeguata per rilevare differenze con significatività clinica minima tra i bracci di trattamento. Ad esempio, con 44 eventi PFS c'è solo il 26% di potenza di rilevare un HR di 0,67 e con 88 eventi PFS c'è solo il 47% di potenza di rilevare un HR di 0,67. Pertanto, il test dell'ipotesi formale è limitato dal fatto che a livello statistico, risultati negativi non portano necessariamente a effetti di trattamento significativi sul piano clinico. Analisi ad interim In tre momenti predefiniti saranno convocati IMC e SOC (vedere sezione 3.1.2) per valutare la sicurezza nello studio. Verrà prestata particolare attenzione ai risultati dei pazienti con tumori Met-negativi. Sinossi del protocollo in italiano, versione 2 7