Milano, Ottobre Carlotta Buzzoni 1, Donella Puliti 1, Alessandro Barchielli 1, Marco Zappa 1 e Jonas Hugosson 2 per ERSPC Working2 Group

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Agnese Catalano
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1 Approccio Incidence based mortality per la valutazione della riduzione di mortalità per carcinoma prostatico nello studio randomizzato europeo sullo screening per tumore della prostata (ERSPC) Milano, Ottobre 2015 Carlotta Buzzoni 1, Donella Puliti 1, Alessandro Barchielli 1, Marco Zappa 1 e Jonas Hugosson 2 per ERSPC Working2 Group 1 SC Epidemiologia Clinica, ISPO Istituto per lo studio e la prevenzione oncologica, Firenze 2

Carlotta Buzzoni 1, Donella Puliti 1, Alessandro Barchielli 1, Marco Zappa 1 e Jonas Hugosson 2 per ERSPC

2 Studio ERSPC: disegno e obiettivi Trial randomizzato: test del PSA mortalità per tumore della prostata (MTP) identificazione gruppi ad alto rischio di MTP nella popolazione gruppi maggiormente soggetti a sovra-diagnosi e sovra-trattamento Uno dei più grandi trial mai effettuati randomizzazione

rischio di MTP nella popolazione gruppi maggiormente soggetti a

3 Controllo Studio anni Incidenza RR = 1.57 Mortalità RR = 0.79 Follow-up: 13 anni PC diag PC death

4 Determinanti della riduzione di mortalità Anticipazione diagnostica down-staging mortalità preceduta incidenza stadi avanzati Trattamento differenziale Migliore sopravvivenza a parità di stadio (Autier P, J Clin Oncol. 2009)

stadi avanzati Trattamento differenziale Migliore

5 MATERIALI Fonte dati: Database ERSPC Casistica: uomini anni alla randomizzazione dei centri con 13 anni di follow-up, senza precedente diagnosi di tumore della prostata Variabili: Braccio, Paese, Stadio T e M, Gleason score, PSA alla diagnosi, età alla randomizzazione, durata del follow-up, stato in vita Categorie di rischio, alla diagnosi: 1 basso (T1-2 e Gleason 6) 2 intermedio (T1-2 e Gleason 7 oppure T3 e Gleason <7 ) 3 elevato (T1-3 e Gleason 8-10) 4 metastatico PSA (M1 o PSA >100 ng/ml)

età alla randomizzazione, durata del follow-up, stato in vita Categorie di rischio, alla diagnosi: 1 basso (T1-2 e Gleason 6)

6 E METODI Trattamento dei Missing data nella categoria di rischio: eterogeneità tra centri, procedura di imputazione di T N e Gleason + PSA( <100 / 100+) Tipo di analisi: intention-to-treat basis. Outcome: Rapporti tra tassi di incidenza e mortalita screening vs controllo per categoria di rischio alla diagnosi - Regressione di Poisson Anni-persona (incidenza / mortalità): Rand. e min (incidenza / decesso; 31/12/2010; rand anni)

Outcome: Rapporti tra tassi di incidenza e mortalita screening vs controllo per categoria di rischio alla

7 Incidence based mortality E METODI early early adv. diagnosi decessi tasso early = casi early / pop tasso adv = casi adv / pop tasso = tasso adv + tasso early tasso early = dec early / pop tasso adv = dec adv / pop tasso = tasso adv + tasso early Chu KC, Miller BA, Feuer EJ, Hankey BF. A method for partitioning cancer mortality trends by factors associated with diagnosis: an application to female breast cancer. J Clin Epidemiol Dec;47(12):

early = dec early / pop tasso adv = dec adv / pop tasso = tasso adv + tasso early Chu KC, Miller BA, Feuer EJ,

8 RISULTATI: RR di incidenza e mortalità per categoria di rischio IC 95% Incidenza Mortalità CAT. rischio Studio Contr. RR (IC 95%) Studio Contr. RR (IC 95%) % (n.) % (n.) % (n.) % (n.) 1 - LOW 2 - INT 3 - HIGH 4 - MET?? Totale missing

9 RISULTATI: RR di incidenza e mortalità per categoria di rischio IC 95% Incidenza Mortalità CAT. rischio Studio Contr. RR (IC 95%) Studio Contr. RR (IC 95%) % (n.) % (n.) % (n.) % (n.)?? 1 - LOW 65% 47% 2,14 (2,03 ; 2,25) 2 - INT 24% 30% 1,24 (1,16 ; 1,34) 3 - HIGH 8% 12% 1,00 (0,89 ; 1,13) 4 - MET 4% 11% 0,60 (0,52 ; 0,70) Totale 100% 100% 1,56 (1,52 ; 1,62) (7 408) (6 107) missing

10 RISULTATI: RR di incidenza e mortalità per categoria di rischio IC 95% Incidenza Mortalità CAT. rischio Studio Contr. RR (IC 95%) Studio Contr. RR (IC 95%) % (n.) % (n.) % (n.) % (n.)?? 1 - LOW 65% 47% 2,14 (2,03 ; 2,25) 2 - INT 24% 30% 1,24 (1,16 ; 1,34) 3 - HIGH 8% 12% 1,00 (0,89 ; 1,13) 4 - MET 4% 11% 0,60 (0,52 ; 0,70) Totale 100% 100% 1,56 (1,52 ; 1,62) 100% 100% 0,79 (0,69 ; 0,91) (7 408) (6 107) (355) (545) missing

11 RISULTATI: RR di incidenza e mortalità per categoria di rischio IC 95% Incidenza Mortalità CAT. rischio Studio Contr. RR (IC 95%) Studio Contr. RR (IC 95%) % (n.) % (n.) % (n.) % (n.)?? 1 - LOW 65% 47% 2,14 (2,03 ; 2,25) 14% 7% 1,76 (1,13 ; 2,72) 2 - INT 24% 30% 1,24 (1,16 ; 1,34) 25% 16% 1,24 (0,92 ; 1,67) 3 - HIGH 8% 12% 1,00 (0,89 ; 1,13) 22% 18% 1,04 (0,77 ; 1,41) 4 - MET 4% 11% 0,60 (0,52 ; 0,70) 38% 59% 0,53 (0,43 ; 0,65) Totale 100% 100% 1,56 (1,52 ; 1,62) 100% 100% 0,79 (0,69 ; 0,91) (7 408) (6 107) (355) (545) missing

12 Conclusioni Anticipazione diagnostica Trattamento differenziale Questi risultati confermano come la down-staging incidenza stadi avanzati antecedente mortalità Migliore sopravvivenza a parità di stadio IBM: RR(M) vs RR(I) riduzione complessiva della mortalità sia legata all anticipazione diagnostica, piuttosto che a differenze Gruppo 1: incidenza > mortalità (concentrazione sovradiagnosisi) di trattamento nei due gruppi Gruppi 2,3 e 4: variazioni di incidenza variazioni di mortalità Differenze di mortalità attribuibili a variazioni di incidenza

anticipazione diagnostica, piuttosto che a differenze Gruppo 1: incidenza > mortalità (concentrazione sovradiagnosisi) di trattamento nei

13 Grazie per l attenzione Conflitti di interesse: Carlotta Buzzoni ha partecipato ad una delle riunioni del gruppo ERSPC spesa a carico del gruppo ERSPC Il Dr. Marco Zappa (discussant della presente sessione) è uno degli autori del presente lavoro

14 Il tumore della prostata in Italia

15 Controllo: Studio: early early adv. early adv. early adv anni early adv. adv. Follow-up: 13 anni PC diag PC death

RISULTATI IRR per categoria di rischio e durata del follow-up 5.00 4.50 1 LOW risk 4.00 3.

16 RISULTATI IRR per categoria di rischio e durata del follow-up LOW risk INTERM EDIATE risk HIGH risk M1 and/or psa <3 years <6 years <9 years <11 years <13 years

50 2 INTERM EDIATE risk 3.00 2.50 3 HIGH risk 2.00 1.

17 RISULTATI: come leggere il down-staging Low Int. Advanced I :? M:

18 RISULTATI RR di incidenza e mortalità per categoria di rischio IC 95% RR (mortalita') 0,79 (0,69 ; 0,91)

19 RISULTATI RR di incidenza e mortalità per categoria di rischio IC 95% RR (mortalita') 0,79 (0,69 ; 0,91)

20 RISULTATI RR di incidenza e mortalità per categoria di rischio IC 95% RR (mortalita') 1,76 (1,13 ; 2,72) 1,24 (0,92 ; 1,67) 1,04 (0,77 ; 1,41) 0,53 (0,43 ; 0,65) 0,79 (0,69 ; 0,91)

21 RISULTATI: Rischi relativi RR di incidenza e mortalità per categoria di rischio IC 95% Categoria di rischio RR (incidenza) RR (mortalita') 1-basso 2,14 (2,03 ; 2,25) 2-intermedio 1,24 (1,16 ; 1,34) 3-elevato 1,00 (0,89 ; 1,13) 4-malattia metastatica 0,60 (0,52 ; 0,70) Totale 1,56 (1,52 ; 1,62)

22 Combinations Original data-set Materials & Methods: statistical analysis Surveys, 1987, New York, Wiley Incidence Rates & Cumulative incidence by risk group at diagnosis M complete data-sets Missing values Multiple Imputation replace each missing item with 2 or more acceptable values, representing a distribution of possibilities Rubin, 1987 Rubin, DB, Multiple Imputation for Nonresponse in For the incomplete variable (stage at diagnosis, grading, first therapy, Gleason) we derived imputation models that included the complete variables centre, vital status and follow-up time, age at randomization, arm). Parameters estimates Ten simulations were carried out, generating ten different data-set. The estimates were combined with the Rubin s rules (Rubin, 1976). Point estimates stima complessiva Standard errors

23 Incidence based mortality E METODI early early adv. diagnosi decessi tasso early = casi early / pop tasso adv = casi adv / pop tasso =(casi adv +casi early )/ pop tasso early = dec early / pop tasso adv = dec adv / pop tasso =(dec adv +dec early )/ pop Chu KC, Miller BA, Feuer EJ, Hankey BF. A method for partitioning cancer mortality trends by factors associated with diagnosis: an application to female breast cancer. J Clin Epidemiol Dec;47(12):

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