Fase clinica Studio di Fase II randomizzato, preceduto da uno studio di Fase I di identificazione della dose. ovarico stadio IIIB-C-IV.

Transcript

1 1. SINOSSI Titolo dello studio MITO 25: Studio randomizzato di fase II con Carboplatino- Paclitaxel-Bevacizumab vs Carboplatino-Paclitaxel- Bevacizumab-Rucaparib vs Carboplatino-Paclitaxel-Rucaparib in pazienti con tumore ovarico avanzato (stadio IIIB-C-IV), primitivo del peritoneo e della tuba di Falloppio, preceduto da uno studio di Fase I, di identificazione della dose, con Rucaparib in combinazione con Bevacizumab. Fase clinica Studio di Fase II randomizzato, preceduto da uno studio di Fase I di identificazione della dose. Obiettivo dello studio Obiettivo primario Fase I: Determinare la massima dose tollerata (MTD) della combinazione Rucaparib-Bevacizumab in pazienti con tumore ovarico stadio IIIB-C-IV. Obiettivo primario Fase II: Comparare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di pazienti con tumore ovarico avanzato, primitivo del peritoneo e della tuba di Falloppio quando trattate con Carboplatino- Paclitaxel-Bevacizumab vs Carboplatino-Paclitaxel- Bevacizumab-Rucaparib vs Carboplatino-Paclitaxel- Rucaparib. Obiettivo secondario Fase I: Descrivere la tossicità della combinazione di Rucaparib- Bevacizumab in termini di eventi ematologici e non ematologici; Versione 1.0 del

2 Caratterizzare la farmacocinetica di Rucaparib e Bevacizumab in pazienti che ricevono la combinazione di Rucaparib e Bevacizumab. Obiettivo secondario Fase II: Comparare l overall survival (OS) di pazienti che ricevono Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab vs Carboplatino- Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib vs Carboplatino- Paclitaxel-Rucaparib. Comparare la sopravvivenza libera da progressione dopo la prima progressione (PFS2) nelle pazienti che ricevono Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab vs Carboplatino- Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib vs Carboplatino- Paclitaxel-Rucaparib. Comparare il tempo che intercorre tra la fine della prima linea chemioterapica e la successiva, relativamente ai tre diversi bracci di trattamento (TFST). Comparare il tempo che intercorre tra la fine della prima linea di chemioterapia e la seconda linea dopo la successiva (TSST) relativamente ai tre bracci di trattamento. Comparare la risposta radiologica (secondo i criteri RECIST e/o GCIG) nelle pazienti che ricevono Carboplatino- Paclitaxel-Bevacizumab vs Carboplatino-Paclitaxel- Bevacizumab-Rucaparib vs Carboplatino-Paclitaxel- Rucaparib. Valutare la safety e la tollerabilità di Carboplatino- Paclitaxel- Bevacizumab-Rucaparib in questa popolazione di pazienti.valutare le alterazioni dei geni di riparazione del Versione 1.0 del

3 DNA e la signature genomica di HRD e la loro correlazione con gli obiettivi di efficacia; Valutare la qualità di vita in pazienti trattate con Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab rispetto a pazienti trattate con Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib vs Carboplatino-Paclitaxel-Rucaparib. Disegno dello studio Studio randomizzato, in aperto, di fase I-II, multicentrico, che ha lo scopo di valutare la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con tumore ovarico di alto grado avanzato, trattate con Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab (in combinazione e mantenimento) vs Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab- Rucaparib (Rucaparib solo in mantenimento) vs Carboplatino- Paclitaxel-Rucaparib (Rucaparib solo in mantenimento). Lo studio testerà l ipotesi che i bracci di trattamento Carboplatino- Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib e Carboplatino-Paclitaxel- Rucaparib aumentino la sopravvivenza libera da progressione rispetto al trattamento standard con Carboplatino-Paclitaxel- Bevacizumab. La fase II randomizzata sarà preceduta da uno studio di Fase I a braccio singolo che verrà svolto solo nel centro coordinatore, che ha lo scopo di determinare la massima dose tollerata (MTD) della combinazione Rucaparib-Bevacizumab. Una volta stabilita la Dose Massima Tollerata, inizierà l arruolamento dello studio randomizzato. La fase I sarà condotta secondo la serie di Fibonacci. Approssimativamente 18 pazienti saranno arruolati nella Fase I, una volta identificata la MTD, approssimativamente 216 pazienti saranno randomizzate nei centri partecipanti allo studio in rapporto 1:1:1 a ricevere Carboplatin-Paclitaxel-Bevacizumab, Carboplatin-Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib o Carboplatin- Paclitaxel-Rucaparib (vedere disegno seguente). Versione 1.0 del

4 Disegno dello studio Fase I: Carboplatin AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m 2 q 21 + Bevacizumab 15 mg/kg q 21 per 6 cicli seguito da Bevacizumab 15 mg/kg q 21 per 22 cicli + Rucaparib bid, dosaggi a scalare, q 28 per 24 cicli come mantenimento. Pazienti con tumore ovarico di alto grado, stadio IIIB C-IV, documentato istologicamente (indipendentemente dal tumore residuo) saranno inclusi in accordo al disegno di Simon Le pazienti continueranno a ricevere il trattamento di mantenimento fino a (progressione clinica intesa come scadimento delle condizioni cliniche attribuibili alla malattia senza evidenza radiologica di progressione è considerata progressione di malattia), tossicità inaccettabile del trattamento, ritiro del consenso o decisione medica. Disegno dello studio Fase II: - BRACCIO A: Carboplatino AUC 5+Paclitaxel 175 mg/mq q 21 per 6 cicli + Bevacizumab 15 mg/kg q 21 per 6 cicli, seguito da Bevacizumab 15 mg/kg q 21 per 16 cicli; - BRACCIO B: Carboplatino AUC 5+ Paclitaxel 175 mg/mq q 21 + Bevacizumab 15 mg/kg per 6 cicli, seguito da Bevacizumab 15 mg/kg q 21 per 16 cicli + Rucaparib bid, alla dose identificata nello studio di Fase I, q 28 per 24 cicli di mantenimento; - BRACCIO C: Carboplatino AUC 5+ Paclitaxel 175 mg/mq q 21 per 6 cicli, seguito da Rucaparib 600 bid q 28 mg per 24 cicli come mantenimento. Versione 1.0 del

5 Le pazienti con tumore ovarico di stadio IIIB-IIIC-IV documentato istologicamente (indipendentemente dal residuo tumorale alla chirurgia) saranno randomizzate in uno dei tre bracci di trattamento (BRACCIO A, BRACCIO B o BRACCIO C), come da schema seguente: Le pazienti riceveranno il trattamento chemioterapico fino a progressione (progressione clinica intesa come scadimento delle condizioni cliniche attribuibili alla malattia senza evidenza radiologica di progressione è considerata progressione di malattia), progressione radiologica (secondo criteri RECIST), tossicità inaccettabile del trattamento, ritiro del consenso o decisione medica. La risposta al trattamento sarà valutata secondo i criteri RECIST 1.1 ogni nove settimane durante la fase chemioterapica e ogni 12 +/- 1 settimane durante la fase di mantenimento. La safety sarà valutata mediante esame obiettivo e test di laboratorio ruotinari. Tutte le pazienti saranno seguite per la sopravvivenza dopo la randomizzazione. Obiettivo primario della Fase I: Massima Dose Tollerata (MTD) della combinazione Rucaparib- Bevacizumab Obiettivi secondari della Fase I: Versione 1.0 del

6 Tossicità della combinazione Rucaparib-Bevacizumab in accordo ai CTCAE vers.4. Farmacocinetica di Rucaparib-Bevacizumab Obiettivo primario della Fase II: Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come tempo dalla data di randomizzazione alla data di progressione della malattia documentata, della ricaduta o morte (a seconda di quella che insorge per prima) Obiettivi secondari: Overall survival definito come periodo dalla data di randomizzazione alla data di morte; Sopravvivenza libera da progressione dopo la prima progressione (PFS2) definita come periodo dalla randomizzazione alla progressione dopo la successiva linea di trattamento o morte; Tempo che intercorre da questa linea chemioterapica alla successiva (TFST) definito come periodo che va dalla randomizzazione all inizio della successiva linea chemioterapica o alla morte. Tempo che intercorre tra la fine della prima linea di chemioterapia e la seconda linea dopo la successiva (TSST) relativamente ai tre bracci di trattamento. Overall response rate (ORR) definita come la best response di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) Versione 1.0 del

7 utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 o risposta del CA-125 secondo i criteri GCIG, come valutato dallo sperimentatore nelle pazienti con malattia misurabile all entrata allo studio. Valutare gli eventi avversi e le anomalie di laboratorio in accordo con i CTCAE vers.4.03 ; La qualità di vita delle pazienti ed i sintomi correlati alla malattia saranno valutati mediante la compilazione diquestionari Euro-Quality of Life 5D (EQ-5D) e NCCN- FACT FOSI-18. Diagnosi e principali criteri di inclusione (Fase I-II) L eleggibilità delle pazienti dovrà soddisfare le seguenti caratteristiche: 1. Donne con età 18 anni al momento dell inclusione nello studio; 2. Pazienti a cui sia stato recentemente diagnosticato e confermato istologicamente tumore ovarico epiteliale sieroso di alto grado, endometrioide di alto grado, a cellule chiare, stadio FIGO IIIB-IV, primitivo del peritoneo e/o tuba di Falloppio. Le pazienti che presentano istologia mista (carcinosarcoma) sono eleggibili se high grade tumor rappresenta più del 50% dell istologia totale; possono essere arruolate pazienti con diversa istologia purchè presentino la mutazione BRCA. Pazienti di stadio III devono essere state sottoposte a chirurgia ottimale (upfront o chirurgia d intervallo). Pazienti di stadio IV devono essere state sottoposte a biopsia e/o chirurgia (upfront o chirurgia d intervallo) ; 3. Tessuto tumorale disponibile. A progressione di malattia le pazienti che acconsentono, potranno essere sottoposte Versione 1.0 del

8 ad una nuova biopsia ; 4. ECOG Performance Status 0 1; 5. Malattia misurabile e non misurabile; 6. Adeguata funzionalità renale ed epatica, definite come di seguito: - Bilirubina totale sierica 1.5 ULN istituzionale ad eccezione di presenza della sindrome di Gilbert. In tal caso il valore di bilirubina totale sierica deve essere 2 x ULN istituzionale; - AST e/o ALT 2.5 x ULN istituzionale (o 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche); - Fosfatasi alcalina 1.5 x ULN istituzionale (se > 1.5 x ULN, la frazione di fosfatasi alcalina epatica 1.5 ULN); - Creatinina sierica 1.5 x ULN istituzionale (o creatinine clearance calcolata 45 ml/min/1.73 m 2 ). 7. Adeguata funzionalità emopoietica, definita come: - Leucociti totali 2.5 x 10 9 /L. - ANC 1.5 x 10 9 /L. - Conta piastrinica 100 x 10 9 /L. 8. Capacità di comprendere e firmare il consenso informato; 9. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l arruolamento nello studio. Saranno applicati i seguenti criteri di esclusione: 1. Donne in gravidanza o in allattamento; Versione 1.0 del

9 2. Presenza di metastasi cerebrali o metastasi del sistema nervoso centrale, non adeguatamente trattate; 3. Precedenti trattamenti chemioterapici; 4. Incompleto recupero da qualsiasi procedura chirurgica precedente o chirurgia maggiore nelle 3 settimane precedenti la randomizzazione. 5. Qualsiasi precedente tumore, ad eccezione: a) Cancro alla pelle non-melanomico precedentemente trattato; b) Tumore al seno adeguatamente trattato da almeno 5 anni, o altri tumori solidi adeguatamente trattati da almeno 5 o più anni, senza evidenze di ricadute; c) Tumore sincrono dell endometrio endometriale (con l eccezione di G1/G2 di stadio 1A) 6. Nota infezione attiva da HIV, epatite B o C; 7. Trattamento concomitante con immunodepressivi o farmaci sperimentali; 8. Storia o evidenza di disordini trombotici o emorragici inclusi episodi cerebrovascolari (CVA), ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea nei 6 mesi precedenti al trattamento; 9. Malattie cardiovascolari attive clinicamente significative tra cui: - Infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il primo trattamento; - New York Heart Association (NYHA) di grado II o insufficienza cardiaca congestizia (CHF); - Aritmia cardiaca grave in terapia (ad eccezione Versione 1.0 del

10 della fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare parossistica); - Malattie vascolari periferiche grado 3 (es. sintomatiche e che interferiscono con le attività di vita quotidiana che richiedono repair or revision). 10. Infezioni attive serie che richiedono trattamento antibiotico i.v. al momento dell arruolamento; 11. Nota ipersensibilità a qualsiasi farmaco o eccipiente previsto dello studio (inclusi cremophor e linee cellulari CHO-Chinese hamster ovary); 12. Evidenza di qualsiasi altra condizione medica (come malattie psichiatriche, ulcera epatica, ecc.), esame obiettivo o tests di laboratorio che possano interferire con il trattamento previsto, influenzare la compliance della paziente o mettere la paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento; 13. Precedente gastrectomia o rimozione intestinale superiore, oppure qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che potrebbe interferire con l assorbimento del farmaco in studio; 14. Aver ricevuto la somministrazione di forti inibitori del CYP1A2 o del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti alla prima dose di Rucaparib o avere i requisiti correnti per tali farmaci. Numero approssimativo di pazienti Durata approssimativa della partecipazione della paziente Circa 216 pazienti saranno randomizzati nella fase II dello studio e approssimativamente 18 pazienti saranno randomizzati nella fase I. Per la Fase I dello studio, l MTD sarà valutata sulla tossicità osservata durante i primi due cicli di trattamento di mantenimento con Rucaparib ma le pazienti riceveranno il trattamento chemioterapico fino a progressione, rifiuto del Versione 1.0 del

11 paziente o tossicità inaccettabile. Nella fase II, la durata totale della partecipazione della paziente allo studio è di circa 61 mesi, inclusi un periodo di 4 settimane di screening; 5 mesi di trattamento chemioterapico, 24 mesi di somministrazione di farmaco sperimentale (mantenimento) e follow-up di sopravvivenza per un totale di 30 mesi successivi al termine del trattamento. Numero approssimativo di centri Saranno attivati centri del gruppo MITO per la fase randomizzata dello studio. La fase I sarà condotta solo nel centro coordinatore. Durata approssimativa dello studio La durata totale stimata del trial è di 64 mesi, inclusi 4 mesi per l arruolamento dei pazienti nella Fase I dello studio, 30 mesi per reclutare le pazienti nella Faser II dello studio e 30 mesi di follow-up di sopravvivenza calcolati dalla randomizzazione dell ultima paziente. Trattamento standard Carboplatin AUC 5 d1 q21 per 6 cicli; Paclitaxel 175 mg/mq d1 q 21 per 6 cicli Bevacizumab 15 mg/kg d1 q 21 per 22 cicli. Dosaggio e Somministrazione del farmaco sperimentale Braccio B: Rucaparib per via orale al dosaggio identificato nella Fase I ( vedere paragrafo dedicato) sarà somministrato in un ciclo di 28 giorni fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto da parte della paziente e per un massimo di 24 mesi di mantenimento. Braccio C: Rucaparib 600 mg BID sarà somministrato in un ciclo di 28 giorni fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto da parte della paziente e per un massimo di 24 mesi di mantenimento. Trattamenti concomitanti Terapie di supporto sono permesse nel corso dello studio per le malattie in anamnesi e per il trattamento dei sintomi. Interventi Versione 1.0 del

12 chirurgici o radioterapia non sono permessi durante il trattamento. Valutazione dell efficacia (Fase II) La progressione della malattia e la risposta tumorale saranno valutati secondo i criteri RECIST 1.1. L obiettivo primario è la sopravvivenza libera da progressione, definito come periodo dalla data di randomizzazione alla data di progressione di malattia, recidiva o morte (a seconda di quale si verifica per prima). La PFS sarà stabilita per tutte le pazienti, le quali saranno tutte seguite per la sopravvivenza. La valutazione della malattia sarà effettuata allo screening, ogni 9 settimane durante il trattamento chemioterapico ed ogni 12+/- 1 settimane durante la fase di mantenimento, alla sospensione del trattamento e se clinicamente indicato. Valutazione della Safety La valutazione della safety includerà esami obiettivi di routine, tests di laboratorio e anamnesi della paziente. Gli eventi avversi saranno classificati secondo i criteri U.S. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) versione Criteri di sospensione Durante lo studio la paziente deve essere discontinuata dal trattamento in uno dei seguenti casi: 1. Ritiro del consenso da parte della paziente o da parte del suo rappresentate legalmente autorizzato; 2. Progressione di malattia valutata dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1; 3. Qualsiasi evento avverso o di altro genere che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe comportare un rischio Versione 1.0 del

13 inaccettabile per la sicurezza della paziente; 4. Malattia intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influenzare notevolmente le valutazioni dello stato clinico e che richieda l interruzione della terapia; 5. Test di gravidanza positivo. Randomizzazione (Fase II) Disegno dello studio e gestione della tossicità La randomizzazione nello studio deve avvenire entro 28 giorni dall intervento chirurgico. Il trattamento in studio deve iniziare entro 4 giorni dalla randomizzazione. Il trattamento chemioterapico deve iniziare entro 32 giorni dall intervento chirurgico. Le pazienti saranno randomizzate secondo i seguenti criteri di stratificazione: - Tumore residuo alla chirurgia primaria; - HRD Status (BRCA mutata, BRCA like, Biomarker negative). I Significant Safety Events-SSEs- (definiti di seguito) saranno valutati durante i primi due cicli di trattamento di mantenimento delle 18 pazienti arruolate nella Fase I dello studio. La dose iniziale di Rucaparib in questa parte sarà di 400mg BID. La dose del farmaco dovrebbe essere aumentata in assenza dei seguenti eventi: - Più di 10 dosi di farmaco mancate in 21 giorni a causa di tossicità relata al farmaco;; - Ritardo di più di 14 giorni nell'avvio del 2 ciclo rispetto alla data prevista a causa di tossicità correlata al farmaco; - Discontinuazione di un paziente durante il primo cilo di trattamento a causa di tossicità correlata al farmaco. Tossicità non Ematologica: - Nausea/Vomito o Diarrea di Grado 3 di durata Versione 1.0 del

14 maggiore di 3 giorni dopo impostazione della terapia di supporto. - Qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3, fatta eccezione di ipertansaminasemia di grado 3 (per un periodo < 7 giorni) Tossicità Ematologica - Neutropenia di Grado 4 (ANC < 500/mm 3 ) per più di 7 giorni - Neutropenia di Grado 4 (ANC < 500/mm 3 con febbre 38.5 C); - Trombocitopenia Grado > 3 (piastrine < / mm3) persistente per più di 5 giorni, o trombocitopenia associata a sanguinamento Grado > 3 Non è consentita alcun aumento di dose nel paziente. I pazienti saranno arruolati in coorti di 3 pazienti, se non saranno segnalati SSE nei primi 3 pazienti, la seconda coorte verrà sarà arruolata al livello superiore di dose. Se sarà segnalato 1 SSE nella prima coorte, altri 3 pazienti saranno arruolati alla stessa dose. La MTD sarà definita come il livello di dose in cui non più di 1 su 3 pazienti o 1 su 6 pazienti mostrano SSE Dose Iniziale Livello di Dose +1 Livello di Dose mg BID 500 mg BID 600 mg BID La valutazione farmacocinetica nel siero e nel plasma della concentrazione di farmaco verrà effettuata a time point prestabiliti durante il primo ciclo di trattamento, a meno che i risultati farmacologici ottenuti richiedano ulteriori studi. Rucaparib verrà somministrato per via orale subito dopo la fine dell' infusione di bevacizumab. Versione 1.0 del

15 Farmacocinetica La valutazione farmacocinetica dell'effetto di Bevacizumab su Rucaparib sarà effettuata confrontando in ciascun singolo paziente i valori di farmacocinetica di Rucaparib durante il ciclo 1, nei giorni -1 e -21, i risultati ottenuti il giorno -7. Questo confronterà la condizione di stato stazionario (SS) della farmacocinetica di rucaparib in presenza e assenza della somministrazione di bevacizumab, contro la farmacocinetica della singola dose del rucaparib (giorno -7). Al giorno -7 del 1 ciclo sarà raccolto un campione di sangue. Al giorno 1 del primo ciclo sarà raccolto un campione di sangue immediatamente prima della dose del mattino DI RUCAPARIB, e saranno raccolti campioni a +1, +2, +3, +4, +6 e +8 ore il dosaggio e un ulteriore prelievo finale a +24 ore dopo la dose (prima della dose del giorno 2). Al giorno 21 del 1 sarà raccolto un campione di sangue immediatamente prima della dose mattutina DI RUCAPARIB, successivamente saranno raccolti campioni a +1, +2, +3, +4, +6 e +8 ore dopo la dose e un ulteriore prelievo finale a +24 ore dopo la dose (prima della seconda dose giornaliera) I prelievi di farmacocinetica potranno essere raccolti con una tempistica di +/- 30 minuti rispetto ai time point prestabiliti. Analisi di farmacocinetica I dati relativi alla concentrazione/tempo di Rucaparib determinati nei giorni -7, 1 e 21 saranno analizzati mediante metodo non compartimentale. Il seguenti parametri di farmacocinetica saranno ottenuti per rucaparib e forniranno un profilo di stato stazionario (SS): massima concentrazione plasmatica (Cmax ss allo SS), minima concentrazione plasmatica (Cmin ss in SS) e AUC ss. Il primo Versione 1.0 del

16 giorno sarà determinato Cmax, Tmax e AUC nelle 24 ore (AUC 0-24h ). Per questi parametri verranno calcolate le seguenti statistiche descrittive: media, deviazione standard, coefficiente di variazione, mediana e media geometrica. Ogni interazione farmacologica sarà analizzata accuratamente valutando i rapporti dei parametri (in combinazione / da solo). Nella Fase II dello studio, in caso di tossicità Grado 3/4, il trattamento con Rucaparib dovrebbe essere sospeso finchè la tossicità non si risolve a CTCAE grado 2. Successivamente due somministrazioni giornaliere possono essere riprese a dosi ridotte rispetto alla dose iniziale di farmaco (vedere tabella seguente). In caso di tossicità di Grado 2, il trattamento può essere rispreso alla stessa dose o ridotto a discrezione del clinico: se la paziente riporta una tossicità già precedentemente valutata di grado 2 per la quale non è stata ridotta la dose di farmaco, la successiva ripresa del trattamento potrà avvenire solo in seguito a risoluzione dell evento a CTCAE di grado 1 e a riduzione di dose di uno step. Se la paziente continua ad avere la stessa tossicità, sono permessi ulteriori riduzioni di dose (vedere tabella seguente). Se la paziente continua a presentare tossicità nonostante i due steps di riduzione, o se la somministrazione di farmaco sperimentale viene sospesa per più di 14 giorni consecutivi a causa di tossicità, il trattamento deve essere sospeso, salvo diversi accordi tra lo Sperimentatore e lo sponsor. Gli steps di riduzione di dose sono: 600 mg/bid (dose iniziale); 500 mg/bid (livello 1) 400 mg/bid (livello 2) La dose re-escalation in seguito a risoluzione di tossicità a CTCAE di grado 1 è permessa previo accordo tra sperimentatore Versione 1.0 del

17 e sponsor. Dose iniziale Dose Level 1 Dose Level mg BID 500 mg BID 400 mg BID Qualità di vita Le tabelle che riassumono l incidenza degli SSEs nei tre bracci di trattamento saranno fornite dal Centro Coordinatore agli Sperimentatori su base continuativa ogni 8 settimane e all IDMC entro 4 settimane. La revisione accelerata dei dati sulla safety terminerà dopo l arruolamento delle prime 15 pazienti nel braccio Bevacizumab-Rucaparib. La qualità di vita delle pazienti sarà valutata mediante la compilazione di questionari Euro-Quality of Life 5D (EQ-5D) e NCCN-FACT FOSI-18. Criteri per il ritrattamento Un nuovo ciclo di trattamento può iniziare se: ANC 1.5 x 109/L Piastrine 100 x 109/L Tossicità non ematologiche CTCAE di grado 1 (o a discrezione dello sperimentatore CTCAE di grado 2 se non considerate un fattore di rischio per la paziente). Considerazioni Statistiche Fase I, braccio singolo, studio di dose- finding: Nella parte di Fase I dello studio, saranno arruolati 3 pazienti per ciascuna delle 3 coorti e trattate in accordo al disegno di Simon Se sarà segnalato almeno 1 SSE nella prima coorte, altri 3 pazienti saranno arruolati alla stessa dose, pertanto il numero di pazienti arruolate potrebbe variare da 9 a 18. Fase II, randomizzata: Le pazienti eleggibili per la valutazione della tollerabilità del trattamento sono tutte quelle a cui è stata somministrata almeno Versione 1.0 del

18 Razionale relativo al numero di pazienti (Fase II) una dose dei farmaci in studio. Per ogni braccio dello studio verrà calcolato il tasso di incidenza degli eventi avversi e la frequenza dei casi di tossicità globale, categorizzati per grado di tossicità (severità). L analisi finale per valutare l endpoint primario sarà fatta utilizzando un log-rank test stratificato, in modo da verificare se il trattamento con Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab- Rucaparib o il trattamento con Carboplatino-Paclitaxel- Rucaparib prolungano la progressione libera da malattia rispetto alle pazienti trattate con Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab. Tutte le pazienti randomizzate saranno incluse nell analisi Intention-to-treat. Il risultato del trial è giudicato positivo in caso di rifiuto dell ipotesi nulla intesa come assenza di differenza tra Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib o Carboplatino-Paclitaxel-Rucaparib, se confrontati con il gruppo di controllo Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab. Rifiutando tale ipotesi, s intende dimostrato un vantaggio nei bracci Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib o Carboplatino-Paclitaxel-Rucaparib in termini di progressione libera da malattia. L ipotesi nulla sarà testata tramite un test a una coda con errore di primo tipo alpha Saranno eseguiti anche altri modelli aggiuntivi (stratificati e non) per valutare l influenza di altri fattori prognostici (per esempio performance status, stadio di malattia, età, ecc). Un analisi simile verrà effettuata anche per valutare l endpoint secondario la sopravvivenza globale. Altri endpoint secondari riguardanti l efficacia del trattamento includono cambiamenti nei paramenti di qualità della vita. La dimensione del campione è stata calcolata considerando due confronti in parallelo (Braccio B vs. Braccio A e Braccio C vs. Braccio A). Per ogni confronto, considerando un incremento in termini di progressione libera da malattia di 6 mesi atteso nel Versione 1.0 del

19 Braccio sperimentale (da 15 a 21 mesi) che corrisponde a un HR di 0.71, sono necessari 96 eventi per assicurare di poter eseguire l analisi statistica finale con una potenza dell 80% e alpha ad una coda pari a 0.2. Supponendo di reclutare soggetti per un periodo di circa 30 mesi e di seguirli per un follow-up di circa 30 mesi, la dimensione campionaria dello studio è pari a 195 pazienti (65 in ogni gruppo). Considerando un tasso di drop-out del 10%, sarà necessario reclutare 216 pazienti in totale (72 per ciascun gruppo), che verranno randomizzate con rapporto 1:1:1, per assicurare la valutazione su 195 pazienti. Versione 1.0 del