SINOSSI DEL PROTOCOLLO NUMERO BO25460

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1 SINOSSI DEL PROTOCOLLO NUMERO BO25460 TITOLO Studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, diretto a confrontare la terapia di mantenimento di prima linea con Tarceva e la terapia con Tarceva somministrata al momento della progressione della patologia in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non- Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato, che non hanno mostrato una progressione della patologia in seguito a 4 cicli di chemioterapia a base di platino. SPONSOR Hoffmann-La Roche AG FASE CLINICA III INDICAZIONI (per Tarceva ) NSCLC in stadio avanzato (stadio IIIB o IV) precedentemente trattato con 4 cicli di chemioterapia a base di platino. OBIETTIVI PRIMARIO SECONDARI Confrontare la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) associata alla terapia di mantenimento di prima linea con erlotinib con la sopravvivenza complessiva associata alla terapia con erlotinib somministrato al momento della progressione della patologia in pazienti affetti da NSCLC istologicamente documentato, in stadio avanzato o recidivante (stadio IIIB e non rispondente al trattamento di associazione) o metastatico (stadio IV), i cui tumori non sono portatori di una mutazione attivante dell EGFR (delezione nell esone 19 o mutazione L858R nell esone 21) e che non hanno manifestato una progressione della patologia o una tossicità inaccettabile nel corso di 4 cicli di chemioterapia a base di platino. Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) tra i bracci di trattamento durante la fase in cieco (mantenimento di prima linea); Confrontare il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) e il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR) tra i bracci di trattamento durante la fase in cieco (mantenimento); Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità di

2 erlotinib in questa popolazione di pazienti. DISEGNO DELLA SPERIMENTAZIONE Studio di fase III multicentrico, randomizzato, controllato con placebo. Lo studio comprenderà tre fasi: (1) fase di screening, (2) fase in cieco, (3) fase in aperto. La fase di screening consisterà nella selezione dei pazienti ammessi nel periodo chemioterapico di run-in, durante il quale verrà somministrato un trattamento chemioterapico (non sperimentale) a base di platino. I pazienti che non mostrano una progressione della malattia nel corso della chemioterapia a base di platino (vale a dire, pazienti che presentano una risposta completa, una risposta parziale o una malattia stabile secondo i criteri RECIST v1.1) e i cui tumori non sono portatori di una mutazione attivante dell EGFR (delezione nell esone 19 o mutazione L858R nell esone 21) o che presentano uno stato mutazionale indeterminato del gene EGFR in seguito ad analisi condotta presso un laboratorio centrale, saranno randomizzati nella fase in cieco dello studio (con una stratificazione dei pazienti basata sui risultati istologici, lo stadio della malattia all inizio del trattamento chemioterapico, la risposta all iniziale chemioterapia, l inclusione di bevacizumab nel regime chemioterapico di prima linea, lo stato di fumatore e la regione geografica). La fase in cieco dello studio comporterà la randomizzazione dei pazienti nei gruppi trattati rispettivamente con una dose di 150 mg/giorno di erlotinib (braccio erlotinib precoce ) o placebo (braccio erlotinib tardivo ) in un contesto di mantenimento fino all occorrenza della progressione della malattia, della morte del soggetto o di tossicità inaccettabili. Per pazienti nei quali si verifica una progressione della malattia sarà reso noto il trattamento somministrato durante la fase in cieco ed essi entreranno nella fase in aperto dello studio. Se il paziente era stato randomizzato nel braccio erlotinib precoce, lo sperimentatore avrà la possibilità di scegliere se fornire allo stesso paziente la migliore terapia di supporto o una terapia approvata di seconda linea (come una terapia con pemetrexed o docetaxel, ma non terapie mirate

3 all EGFR). Se il paziente era stato randomizzato nel braccio erlotinib tardivo (placebo di mantenimento), lo sperimentatore fornirà allo stesso una terapia di seconda linea a base di erlotinib fino all occorrenza di un ulteriore progressione della malattia, della morte del soggetto o di tossicità inaccettabili. Nel corso della fase in cieco dello studio, saranno raccolti dati secondo quanto descritto in dettaglio nella tabella Programma delle valutazioni. Nella fase in aperto dello studio, oltre ai dati di sopravvivenza ed a quelli relativi al trattamento successivo, saranno raccolti i dati riguardanti gli eventi avversi gravi (Serious Adverse Events, SAE) fino all occorrenza della progressione della malattia, della morte del soggetto o di una tossicità inaccettabile. In seguito, e fino alla morte del soggetto o alla chiusura dello studio, saranno raccolti solo i dati di sopravvivenza e quelli relativi al trattamento successivo. ANALISI AD INTERIM NUMERO DI PAZIENTI Non è prevista alcuna analisi ad interim. È prevista la selezione di circa pazienti, al fine di fornire 305 pazienti randomizzati a ciascun braccio di trattamento. POPOLAZIONE TARGET Pazienti affetti da NSCLC istologicamente documentato, in stadio avanzato o recidivante (stadio IIIB e non rispondente alla terapia di associazione) o metastatico (stadio IV), i cui tumori non sono portatori di una mutazione attivante dell EGFR (delezione nell esone 19 o mutazione L858R nell esone 21), che non hanno manifestato una progressione della malattia o una tossicità inaccettabile nel corso di 4 cicli di chemioterapia a base di platino e che soddisfano i criteri di selezione per lo studio. DURATA DELLO STUDIO È previsto che il periodo di reclutamento dei pazienti avrà una durata di 32 mesi a partire dalla data di inizio del trattamento nel primo paziente randomizzato. Sarà inoltre richiesto un periodo di follow-up di 10 mesi per raggiungere il numero di decessi necessari per l analisi finale.

4 PRODOTTO/I SPERIMENTALE/I DOSE/ VIA DI SOMMINISTRAZIONE/REGIME COMPARATORE 150 mg/die di Tarceva per via orale. Placebo VALUTAZIONE DI: - EFFICACIA (primaria) Sopravvivenza complessiva - EFFICACIA (secondaria) Sopravvivenza libera da progressione (RECIST) Risposta (RECIST) - SICUREZZA La sicurezza del trattamento sarà valutata attraverso: eventi avversi, esami di laboratorio, parametri vitali, elettrocardiogramma e performance status. Tutti i soggetti che riceveranno almeno una dose di trattamento saranno inclusi nella valutazione di sicurezza. - ANALISI DEI MARKER MOLECOLARI - CAMPIONE OPZIONALE DI BIOMARKER (non-dna) - CAMPIONI OPZIONALI DI BIOMARKER (DNA) Analisi mutazionale del gene EGFR. Analisi esplorative del tessuto tumorale e del sangue per la valutazione di altri marker biologici coinvolti nei meccanismi di trasduzione del segnale mediati dall EGFR e rilevanti ai fini dei benefici clinici di erlotinib [come, tra gli altri, i marker di transizione epitelio-mesenchima (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)]. Dai soggetti consenzienti sarà prelevato un campione o campioni non-dna per il Roche Clinical Repository (RCR), come descritto nella tabella del Programma delle valutazioni. Il prelievo di campioni per il RCR è opzionale. I campioni per il RCR saranno raccolti allo scopo di promuovere, agevolare e migliorare l assistenza sanitaria individualizzata attraverso una migliore comprensione/previsione dell efficacia di erlotinib, le risposte alle diverse dosi, la sua sicurezza, il suo meccanismo d azione, la progressione del NSCLC e di malattie associate. Tale campione o campioni potranno essere conservati fino a 15 anni dopo la conclusione dello studio BO A tutti i soggetti arruolati nello studio sarà chiesto di donare un campione opzionale di DNA per la ricerca farmacogenetica e genetica. La raccolta dei campioni DNA per il RCR comporterà il prelievo di

5 un campione di sangue al basale. Lo studio identificato dal protocollo BO25460, che comprende il campionamento per il RCR, sarà presentato al Comitato Etico competente e sarà reso disponibile su richiesta per l esame da parte dell autorità competente. Questi campioni saranno conservati fino a 15 anni dopo la conclusione dello studio BO25460 CAMPIONI DI BIOMARKER OBBLIGATORI (Mandatory Biomarker Samples, MBS) Dovrà essere fornito un campione di tessuto tumorale entro 3 settimane dall inizio della chemioterapia programmata (non sperimentale) a base di platino da parte del paziente. Questo campione sarà utilizzato per valutare lo stato mutazionale del gene EGFR, allo scopo di confermare l idoneità del paziente a continuare nella fase in cieco dello studio. Inoltre, saranno prelevati campioni obbligatori di plasma e di siero come descritto nella tabella del Programma delle valutazioni.

6 PROCEDURE (riepilogo): I pazienti idonei dovranno completare con successo 4 cicli di un trattamento chemioterapico accettabile a base di platino (come sotto definito). In seguito al completamento dei 4 cicli di trattamento e in assenza di una tossicità inaccettabile e/o della progressione della malattia [vale a dire, pazienti con risposta completa (Complete Response, CR), risposta parziale (Partial Response, PR) o malattia stabile (Stable Disease, SD)], i pazienti idonei saranno randomizzati nella fase in cieco dello studio rispettivamente nel gruppo trattato con erlotinib di mantenimento (braccio erlotinib precoce ) o nel gruppo trattato con placebo (braccio erlotinib tardivo ) fino all occorrenza della progressione della malattia, di una tossicità inaccettabile o della morte del soggetto. Chemioterapie a base di platino consentite (fase di screening) Regimi di riferimento* Variazione accettabile* cisplatino 75 mg/m 2 giorno 1 ogni 3 settimane pemetrexed 500 mg/m 2 giorno 1 ogni 3 settimane cisplatino 75 mg/m 2 giorno 2 paclitaxel 135 mg/m 2 giorno 1 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) cisplatino 80 mg/m 2 giorno 1 gemcitabina 1250 mg/m 2 giorni 1, 8 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) carboplatino (AUC 6) giorno 1 ogni 3 settimane pemetrexed 500 mg/m 2 giorno 1 ogni 3 settimane cisplatino 75 mg/m 2 giorno 2 paclitaxel 175 mg/m 2 giorno 1 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) cisplatino 80 mg/m 2 giorno 1 gemcitabina 1000 mg/m 2 giorni 1, 8, 15 (secondo uno schema di trattamento quadrisettimanale) cisplatino 75 mg/m 2 giorno 1 docetaxel 75 mg/m 2 giorno 1 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) cisplatino 100 mg/m 2 giorno 1 ogni 4 settimane vinorelbina 25 mg/m 2 /settimana (secondo uno schema di trattamento quadrisettimanale) cisplatino 80 mg/m 2 giorno 1 vinorelbina 30 mg/m 2 giorno 1 giorno 8 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) carboplatino (AUC 5-6) giorno 1 gemcitabina giorni 1,8 ( mg/m 2 ) secondo uno schema di trattamento trisettimanale carboplatino (AUC 6) giorno 1 docetaxel 75 mg/m 2 giorno 1 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) carboplatino (AUC 6) giorno 1 paclitaxel 200 mg/m 2 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) giorno 1 carboplatino (AUC 5) giorno 1 docetaxel 75 mg/m 2 giorno 1 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) carboplatino (AUC 5) giorno 1 paclitaxel 200 mg/m 2 giorno 1 (secondo uno schema di trattamento trisettimanale) * Nei paesi dove è stato approvato per questo utilizzo, il bevacizumab potrà essere aggiunto ai quattro cicli di chemioterapia con doppio regime e continuato durante la fase in cieco dello studio fino all occorrenza della progressione della patologia, in associazione a erlotinib o placebo (a seconda della randomizzazione). La dose e lo schema di trattamento per il bevacizumab dovranno essere conformi alle indicazioni riportate sull etichetta locale.

7 I pazienti che ricevono pemetrexed come parte della loro chemioterapia a base di platino dovranno interrompere l assunzione di questo agente dopo i 4 cicli di chemioterapia e non potranno continuare a riceverlo durante la fase di mantenimento.

8 Screening Phase Blinded Fase in Phase cieco Braccio Late erlotinib erlotinib arm tardivo Braccio Early erlotinib erlotinib precoce arm Open-label Phase DISEGNO DELLO STUDIO Pazienti Patients con NSCLS with stage di stadio IIIB/IV, campione NSCLC, di tumour tessuto tumorale sample, e and nessuna no known EGFR activating mutation mutazione attivante dell EGFR nota Tumour Campioni di Samples tessuto tumorale Fase di screening Fase in aperto Fino Up a to 4 4-Cycles cicli di chemioterapia of a Non Investigational non sperimentale Platinum- a Based base di Chemotherapy platino (vedere (see sezione section 4.5) 4.5) Pazienti che Patients who mostrano Progress progressione della malattia Pazienti Patients senza without progressione Progression della after malattia dopo il completing completamento 4 cycles dei of 4 chemotherapy cicli di chemioterapia Tarceva 150mg/day mg/die Randomizzazione Randomisation con with stratificazione stratification Placebo Until PD, Death or Unacceptable Toxicity Fino all occorrenza della progressione della malattia, della morte del soggetto o di una tossicità inaccettabile BSC Migliore approved terapia di supporto secondline (excluding EGFR o terapia approvata di seconda linea targeted therapies) (escluse terapie mirate all EGFR) Tarceva 150mg/day mg/die Fino all occorrenza Until della PD, Death progressione or Unacceptable della malattia, Toxicity della morte del soggetto o di una tossicità inaccettabile Ulteriori Further Lines linee of di Treatment trattamento or Best o migliore Supportive terapia Care di supporto fino until alla Death morte del soggetto Pazienti Patients con with tumori portatori EGFRdi mutated mutazioni del tumours gene EGFR Ineleggibile Ineligible Le valutazioni cliniche di ciascun paziente saranno eseguite come delineato nel Programma delle valutazioni. Ai pazienti affetti da tumori portatori di una mutazione del gene EGFR (delezione nell esone 19 o mutazione L858R nell esone 21) come determinato in base ad esami condotti in laboratori locali non sarà consentito di accedere alla fase di screening. Ai

9 pazienti che presentano uno stato mutazionale non noto del gene EGFR o lo stato wild type dello stesso gene come determinato da esami condotti presso laboratori locali sarà consentito di accedere alla fase di screening. Il loro tessuto tumorale sarà analizzato in un laboratorio centrale allo scopo di determinare lo stato mutazionale del gene EGFR (o di confermare la presenza del gene selvaggio, come valutato presso il laboratorio locale). I pazienti nei quali verrà trovato che il campione di tessuto tumorale è portatore di una mutazione attivante dell EGFR, in base all analisi condotta presso il laboratorio centrale, non saranno randomizzati nella fase in cieco. Nel caso di risultati discordanti, il risultato dell analisi condotta presso il laboratorio centrale prevarrà sul risultato dell analisi condotta presso i laboratori locali. I campioni di tessuto tumorale dovranno essere forniti entro 3 settimane dall inizio della chemioterapia programmata (non sperimentale) a base di platino da parte del paziente. I pazienti saranno ammessi alla visita al basale non appena la loro idoneità sarà confermata e tutti i criteri di selezione saranno soddisfatti (al massimo 28 giorni dopo la fine del ciclo 4). NOTA: al fine di garantire l ottenimento di un profilo medico completo di ciascun paziente idoneo prima della randomizzazione, gli sperimentatori dovranno completare un esame completo degli stessi pazienti ponendo particolare enfasi sulle eventuali tossicità indotte dal trattamento chemioterapico corrente. In caso di progressione della malattia, sarà reso noto il trattamento ricevuto durante la fase in cieco ed i pazienti entreranno nella fase in aperto dello studio. Se il paziente era stato randomizzato nel braccio erlotinib precoce, lo sperimentatore avrà la possibilità di scegliere se fornire allo stesso paziente la migliore terapia di supporto o una terapia approvata di seconda linea (come una terapia con pemetrexed o docetaxel, ma non terapie mirate all EGFR). Se il paziente era stato randomizzato nel braccio erlotinib tardivo (placebo di mantenimento), lo sperimentatore fornirà allo stesso una terapia di seconda linea a base di erlotinib fino all occorrenza di un ulteriore progressione della malattia, della morte del soggetto o di tossicità inaccettabili. Terapie di terza linea od oltre saranno somministrate a discrezione dello sperimentatore. VISITE DELLO STUDIO Dopo la visita al basale, i pazienti saranno valutati secondo quanto descritto nel Programma delle valutazioni. Le valutazioni relative alla sicurezza [esami di laboratorio, ECG (ove clinicamente necessario) e registrazione degli eventi avversi] saranno condotte secondo quanto descritto nel Programma delle valutazioni. ANALISI CENTRALE (INDIPENDENTE) Non pertinente CAMPIONAMENTO PER PK Non pertinente ANALISI MOLECOLARE

10 L analisi molecolare sarà condotta come segue: Lo stato mutazionale del gene EGFR sarà determinato su campioni di tessuto tumorale forniti entro tre settimane dall inizio della chemioterapia programmata a base di platino (non sperimentale) da parte del paziente. Si tratta di un requisito obbligatorio. I pazienti il cui tumore è positivo per la mutazione del gene EGFR (delezione nell esone 19 e mutazione L858R nell esone 21) saranno esclusi dallo studio. Analisi esplorative del tessuto tumorale e del sangue per la valutazione di altri marker biologici coinvolti nei meccanismi di trasduzione del segnale mediati dall EGFR e rilevanti ai fini dei benefici clinici di erlotinib [come, tra gli altri, i marker di transizione epitelio-mesenchima (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)]. ANALISI STATISTICHE: L analisi di efficacia primaria consisterà in un test log-rank non stratificato, a due code, diretto al confronto della sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) tra i due bracci di trattamento con un livello di significatività del 5%. Il rilevamento di un miglioramento del 30% nella OS (HR = 0,77) associato alla terapia con erlotinib somministrato nel contesto di mantenimento di prima linea (braccio erlotinib precoce ) rispetto alla terapia con erlotinib somministrato nel contesto di seconda linea (braccio erlotinib tardivo ), con una potenza dell 80% a un livello di significatività bilaterale del 5%, richiederà 460 eventi fatali. Ipotizzando un periodo di reclutamento della durata di 32 mesi, un valore mediano per l OS di 12,5 mesi nel braccio erlotinib precoce e di 9,6 mesi nel braccio erlotinib tardivo ed un periodo di follow-up di 10 mesi dall ultimo paziente arruolato, saranno richiesti 610 pazienti randomizzati (305 per braccio di trattamento).

11 1.1 Criteri di inclusione In questo studio non saranno consentite deroghe di idoneità Prima della chemioterapia 1. Pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule istologicamente documentato, in stadio localmente avanzato o recidivante (stadio IIIB e non rispondente alla terapia di associazione) o metastatico (stadio IV) e che soddisfano i criteri di selezione descritti nella sezione Campioni di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina, rappresentativi dello stadio attuale della malattia dovranno essere forniti allo sponsor entro 3 settimane dall inizio della chemioterapia da parte del paziente. Ciò rappresenta un requisito obbligatorio per l ingresso dei pazienti nello studio. 3. I pazienti dovranno avere una malattia misurabile in base ai criteri RECIST v1.1. NOTA: i pazienti che mostrano CR, PR o SD nel corso della chemioterapia saranno idonei per le fasi in cieco e in aperto dello studio. 4. Sarà consentito un precedente trattamento con adiuvanti o neoadiuvanti, a condizione che esso sia completato entro 6 mesi dall inizio della fase di chemioterapia. 5. Performance status ECOG di Consenso informato scritto (firmato) per la partecipazione allo studio Dopo la chemioterapia 1. Completamento di 4 cicli di un trattamento chemioterapico consentito a base di platino (come specificato nella sezione 4.5) senza progressione della malattia (vale a dire, CR, PR o SD). Ciò rappresenta un requisito obbligatorio per l ingresso dei pazienti nello studio. Sarà consentito un intervallo massimo di 28 giorni tra la fine dell ultimo ciclo di chemioterapia e la randomizzazione. 2. Performance status ECOG di Aspettativa di vita di almeno 12 settimane. 4. I pazienti dovranno essere in grado di assumere farmaci per via orale. 5. Almeno 4 settimane da ogni eventuale intervento chirurgico o trattamento radioterapico precedente. Anche i pazienti che a giudizio dello sperimentatore si sono completamente ristabiliti da un intervento chirurgico in meno di 4 settimane potranno essere considerati per lo studio. 6. Conta granulocitaria 1.500/mm 3 e conta piastrinica > /mm 3. Emoglobina 9,0 g/dl. 7. SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 2,5 x ULN (limite superiore dell intervallo normale) in assenza di metastasi epatiche o fino a 5 x ULN in caso di metastasi epatiche. 8. Fosfatasi alcalina (ALP) < 2,5 x ULN. Se i livelli di fosfatasi alcalina sono pari a 2,5 x ULN, i valori di SGOT (AST) e SGPT (ALT) dovranno essere < 1,5 x ULN. Se i livelli di fosfatasi alcalina sono pari a 2,5 x ULN in presenza di metastasi epatiche, i valori di SGOT e SGPT dovranno essere < 5 x ULN. 9. Creatinina sierica < 1,5 x ULN e clearance della creatinina > 60 ml/min. 10. Per tutti i soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo, è necessario ottenere un test di gravidanza negativo entro 48 ore prima dell inizio del trattamento con erlotinib/placebo.

12 11. Gli uomini e le donne con potenziale riproduttivo (< 2 anni dopo l ultima mestruazione) dovranno utilizzare mezzi di contraccezione efficaci (es., contraccettivi orali, dispositivi contraccettivi intrauterini, astinenza sessuale o sterilizzazione chirurgica), dove con il termine efficace si intende una percentuale di insuccesso < 1%/anno. 12. Età pari o superiore a 18 anni (o all età legale per il consenso, se superiore a 18 anni). 13. In grado di seguire le procedure dello studio e quelle di follow-up. 1.2 Criteri di esclusione 1. Precedente esposizione ad agenti diretti verso l asse del recettore epidermico umano (HER) (es., erlotinib, gefitinib, cetuximab). 2. Prima dello screening: pazienti in cui è noto in base ai risultati di test condotti presso laboratori locali che il tumore è portatore di una mutazione attivante del gene EGFR (delezione nell esone 19 o mutazione L858R nell esone 21). Dopo lo screening e prima della randomizzazione: pazienti in cui viene confermato in base ai risultati di esami condotti presso un laboratorio centrale che il tumore è portatore di una mutazione attivante dell EGFR (delezione nell esone 19 o mutazione L858R nell esone 21). 3. Prima dello screening: precedente chemioterapia o terapia con antineoplastici sistemici (es., terapia con anticorpi monoclonali) per il trattamento della malattia in stadio avanzato. Precedenti interventi chirurgici e/o trattamenti radioterapici localizzati sono consentiti. 4. Impiego di pemetrexed nel contesto di mantenimento (in seguito a 4 cicli di chemioterapia a base di platino durante la fase di screening). Il pemetrexed è consentito durante la fase chemioterapica di run-in (fase di screening: vedere sezione 4.5). 5. Pazienti che sono stati sottoposti a resezione completa del tumore dopo aver risposto positivamente alla chemioterapia a base di platino durante la fase di screening (fase chemioterapica di run-in). 6. Presenza di qualsiasi malattia sistemica non stabilizzata [quali infezioni attive, gravi patologie cardiovascolari (compreso infarto miocardico entro l anno precedente) e qualsiasi grave malattia epatica, renale o metabolica], disfunzioni metaboliche, reperti dell esame obiettivo o degli esami clinici di laboratorio che controindichino l utilizzo del/i farmaco/i in studio o rendano il paziente ad alto rischio di complicazioni derivanti dal trattamento. 7. Insorgenza di ogni altra eventuale neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei seguenti tumori maligni trattati definitivamente tramite resezione: carcinoma in situ della cervice carcinoma epidermico basocellulare o squamocellulare carcinoma duttale in situ adenocarcinoma prostatico confinato all organo.

13 8. Saranno esclusi i pazienti che presentano metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale non trattate definitivamente tramite chirurgia e/o radioterapia; saranno inoltre esclusi i pazienti con metastasi al SNC o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticate e trattate ma per i quali non è dimostrata la stabilizzazione della malattia (stabilità clinica agli esami di imaging) per almeno due mesi. 9. Saranno esclusi i pazienti a rischio (nel giudizio dello sperimentatore) di trasmissione del virus dell immunodeficienza umana (HIV), del virus dell epatite B (HBV) o del virus dell epatite C (HCV) attraverso il sangue o altri fluidi corporei. 10. Presenza di ogni eventuale alterazione infiammatoria a carico della superficie degli occhi. 11. Pazienti che non possono assumere farmaci per via orale, che richiedono una nutrizione endovenosa, che sono stati sottoposti a precedenti procedure chirurgiche che compromettono l assorbimento o sono affetti da ulcera peptica attiva. 12. Donne in fase di allattamento o in gravidanza. 13. Ipersensibilità a erlotinib (Tarceva ) o a qualcuno dei suoi eccipienti. 1.3 Farmaci e trattamenti concomitanti L impiego di derivati cumarinici (coumadin, warfarin) è fortemente sconsigliato nel corso della terapia con erlotinib. Se il paziente richiede una terapia anticoagulante, è raccomandato l impiego di eparina a basso peso molecolare al posto dei cumarinici, ove clinicamente possibile. Qualora il trattamento con cumarinici sia inevitabile, dovranno essere monitorati frequentemente l INR e il tempo di protrombina. Occorre esercitare cautela alla somministrazione concomitante di erlotinib con inibitori o induttori del CYP3A4. Poiché il succo di pompelmo è in grado di inibire potenzialmente l attività del CYP3A4, si raccomanda ai pazienti di non bere succo di pompelmo nel corso dello studio. È stato osservato che i farmaci che riducono la produzione acida gastrica come gli inibitori della pompa protonica o gli antagonisti del recettore H2, sono in grado di ridurre l esposizione all erlotinib. Pertanto, la somministrazione concomitante di questi farmaci con erlotinib dovrebbe essere evitata, ove possibile. Se l impiego di antiacidi è ritenuto necessario nel corso del trattamento con erlotinib, questi farmaci devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di erlotinib. È stato osservato che la combinazione di erlotinib e una statina è in grado di aumentare il rischio di miopatia indotta dalle statine. Pertanto, i pazienti che ricevono questi farmaci dovrebbero essere informati di questo rischio potenziale da parte del medico curante. Per ulteriori informazioni, consultare l Appendice 5. Nel corso della fase in cieco dello studio (pazienti trattati con erlotinib precoce o con placebo) e per i pazienti che riceveranno erlotinib tardivo nella fase di trattamento di seconda linea, non saranno consentite altre terapie sperimentali o terapie sistemiche antitumorali, ad eccezione della radioterapia localizzata [a condizione che essa non comprometta le valutazioni relative al tumore (tumore non target)] per il controllo del dolore.

14 5. PROGRAMMA DELLE VALUTAZIONI E DELLE PROCEDURE Nel corso della fase in cieco dello studio, i dati saranno raccolti come descritto in dettaglio nella Tabella 3. Nella fase in aperto dello studio, oltre ai dati di sopravvivenza ed a quelli relativi al trattamento successivo, saranno raccolti i dati riguardanti gli eventi avversi gravi (Serious Adverse Events, SAE) fino all occorrenza della progressione della malattia, della morte del soggetto o di una tossicità inaccettabile. In seguito saranno raccolti solo i dati di sopravvivenza e i dati relativi al trattamento successivo. Ai fini del presente studio, gli esami o le corrispondenti analisi di laboratorio i cui risultati dovranno essere forniti il giorno della visita programmata (es., clearance della creatinina o livelli di AST/ALT) potranno essere eseguiti il giorno prima della visita programmata. Ai fini del presente studio, il termine Ematologia è definito come: Emoglobina, leucociti (conta), conta differenziale, piastrine. INR per i pazienti sotto trattamento con warfarin o altri anticoagulanti cumarinici. Ai fini del presente studio, il termine Biochimica viene definito come: Elettroliti sierici (potassio, calcio) e composizione chimica del siero [bilirubina totale, creatinina sierica, ALT (SGPT), AST (SGOT), lattato deidrogenasi (LDH), fosfatasi alcalina, proteine totali e albumina].

15 Screening Sopravvivenza e successivi dati di trattamento 2 4 Cicli di una chemioterapia accettabile a base di platino (non sperimentale) Tabella 1 Programma delle valutazioni Requisito di selezione per la chemioterapia Randomizzazione al basale ( 21 giorni) Settimana di studio 6 Fase in cieco (erlotinib/placebo) Settimana di studio 12 Settimana di studio 18 Ogni 12 settimane dalla Settimana 18 fino alla PD 3 Consenso informato X Dati anagrafici elettronici X Anamnesi clinica (incl. storia di tabagismo) X Altezza X Peso X X X X X X X Parametri vitali X X X X X X Esame obiettivo 1 X X X X X X ECG a 12 derivazioni X SE CLINICAMENTE NECESSARIO X (PS) ECOG X X X X X X Misurazioni del tumore (RECIST) X 2 X 6 X X X X X Ematologia X SE CLINICAMENTE NECESSARIO Analisi chimiche del sangue X X X X X X Analisi urine tramite dipstick X SE CLINICAMENTE NECESSARIO X Test di gravidanza X Alla PD 4 (fine della fase in cieco) Fase in aperto Campione tumorale fornito obbligatoriamente X 10 Campioni ematici per RCR Opzionali X X Campione RCR per analisi genetiche - Opzionale X Campioni di plasma e siero obbligatori per la valutazione dei biomarcatori X X X 7 Farmaci concomitanti Non richiesto SE NECESSARIO SE NECESSARIO 8 Segnalazione EA/EA gravi Non richiesto SE NECESSARIO SE NECESSARIO 9 erlotinib O placebo erlotinib O terapia di seconda linea approvata GIORNALMENTE Ogni 12 settimane 5 In base alla dose raccomandata

16 Tabella 1 Programma delle valutazioni (Cont.) 1) Può includere un esame oftalmologico. 2) In base alla prassi locale saranno eseguiti gli esami TAC/RM, ove necessario, per documentare lo stato RECIST durante la chemioterapia. La valutazione del tumore allo screening deve essere effettuata entro un massimo di 4 settimane prima dell'inizio del regime chemioterapico. 3) I pazienti continueranno con il trattamento a base di erlotinib/placebo fino a progressione della malattia (progression of disease, PD), tossicità inaccettabile o decesso. 4) Oppure quando il paziente interrompe la fase erlotinib/placebo in cieco. 5) oppure come appropriato. 6) La valutazione deve avvenire al massimo 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con erlotinib/placebo. 7) Solo alla progressione della malattia (PD) in seguito a trattamento attivo di seconda linea (entrambi i bracci). 8) Da raccogliere solo se rilevante ai fini della valutazione degli EA gravi riportati 9) Solo EA gravi, fino alla progressione della malattia (PD). 10) Lo stato mutazionale EGFR del tumore sarà valutato dal laboratorio centrale prima della randomizzazione.