ICON 9 Relazione di Avanzamento 21 GIUGNO 2018 ICON 9

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1 ICON 9 Studio randomizzato internazionale di fase III per valutare l'efficacia della terapia di mantenimento con olaparib e cediranib o olaparib da solo nei pazienti con carcinoma ovarico recidivato di platino a seguito di una risposta al chemioterapico a base di platino RELAZIONE DI AVANZAMENTO 21 GIUGNO 2018 FONDAZIONE POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI IRCSS DI ROMA. page 1 of 3

2 BASI DI PARTENZA SCIENTIFICA Carcinoma ovarico è la quinta causa più comune di morte al cancro nelle donne nel Regno Unito. La chemioterapia ha base di platino rimane la pietra angolare del trattamento ma malgrado i progressi nella chemioterapia circa 80% delle donne con cancro avanzato ha una ripresa della malattie che è infine mortale. I pazienti con ripresa di malattie dopo più di 6 mesi dopo avere completato la prima linea di chemioterapia a base di platino sono stati ritrattati con la chemioterapia a base di platino, con una sopravvivenza media dopo la prima ripresa di malattia di circa 40 mesi. In tutto il mondo, ci sono circa di pazienti con cancro ovarico e sono le morti ogni anno. Due nuovi agenti biologici, Cediranib, target dell angiogenesi e olaparib target dei processi di riparazione del DNA, hanno portato individualmente ad un miglioramento del controllo sulla malattia. Una combinazione di questi farmaci ha anche dimostrato una maggiore attività di entrambi in una fase di mantenimento. Questo studio analizzerà la combinazione di Cediranib e olaparib nella fase di mantenimento. Lo scopo dello studio ICON9 sarà quello di migliorare la PF e sopravvivenza globale (OS) con l'aggiunta di mantenimento di Cediranib a olaparib dopo la chemioterapia a base di platino per il cancro ovarico ricorrente in pazienti platino-sensibili, e per determinare gli effetti sulla qualità della vita, indicatori prognostici e predittivi in relazione a questi due farmaci. Si prevede che la maggior parte dei pazienti che iniziano la terapia di mantenimento non avrà sintomi legati alla malattia e che la terapia di mantenimento con olaparib e Cediranib non avrà un impatto negativo sulla qualità della vita oltre 12 settimane di partenza terapia di mantentimento rispetto a olaparib in monoterapia. È probabile che una percentuale dei pazienti in ICON9 avvertirà gli effetti contrari relativi al trattamento dopo l'inizio della terapia di mantenimento che potrebbe inizialmente inficiare su QoL. Ciò si rifletterà soprattutto nei punteggi relativi alla diarrea della QLQ-C30 nel braccio Cediranib e olaparib, e nella stanchezza, nausea e vomito del QLQ-C30 in entrambe le braccia, nelle prime 8 settimane di inizio. OBIETTIVI DELLO STUDIO Obiettivo primario dello studio Sopravvivenza libera da progressione (PFS) misurata dalla data della randomizzazione alla data della progressione obiettiva (investigatore valutato utilizzando RECIST v1.1) o data di morte per qualsiasi causa (in assenza di progressione) Sopravvivenza complessiva misurata dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa Obiettivi secondari Tossicità Aderenza alla terapia di mantenimento - compliance e riduzione della dose e interruzioni PFS e OS misurati dall'inizio della chemioterapia di seconda linea TSST (il tempo dalla randomizzazione all'inizio del secondo trattamento successivo o morte) Qualità della vita utilizzando EORTC QLQC30 e OV28 Efficacia dei costi usando EQ-5D-5L per la valutazione economica Sopravvivenza libera da progressione secondo CA125 - Criteri GCIG Tasso di risposta (RECIST v1.1 e / o CA125) a 16 settimane ditrattamento in pazienti con malattia misurabile RECIST v1.1 o CA125 elevata a randomizzazione. Le misurazioni RECIST saranno basate sulla valutazione dell'investigatore e non sulla revisione centrale page 2 of 3

3 CRITERI DI ARRUOLAMENTO Criteri di inclusione Diagnosi istologicamente comprovata di carcinoma di alto grado sieroso o endometrioide dell'ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo, che progredisce oltre 6 mesi dopo il primo giorno dell'ultimo ciclo di chemioterapia di prima linea a base di platino e che richiede un trattamento con chemioterapia di seconda linea a base di platino. I pazienti possono essere inclusi dopo la chirurgia per malattia recidiva se intrapresi più di 6 mesi dopo la progressione dalla terapia di prima linea Prima o dopo l'inizio del trattamento di seconda linea o chirurgicamente debulking, la malattia recidivante comprovata con TC o MRI è misurabile (misurabile o non misurabile). I pazienti con recidiva di malattia non misurabile con CT / MRI devono essere valutati in base ai criteri di progressione di GCIG CA125. Completato un minimo di 4 cicli di chemioterapia a base di platino per la prima recidiva (trattamento di seconda linea) con almeno una risposta parziale sull'imaging (TC o RM) con RECIST v1.1 se la malattia misurabile o risposta CA125 secondo criteri GCIG se non misurabili malattia. Nessuna evidenza CT / MRI o CA125 di progressione dopo il debulking chirurgico e la chemioterapia È consentita una precedente terapia di mantenimento in prima linea con bevacizumab. ECOG 0-1. Funzione adeguata del midollo osseo, funzionalità epatica e renale. Disponibilità di campioni di tumore diagnostico di archivio o di campioni tumorali in caso di recidiva se il paziente ha subito ulteriori biopsie o interventi chirurgici di debulking. Pressione arteriosa adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica [SBP] 140 mmhg, pressione diastolica [DBP] 90mmHg) su un massimo di 2 farmaci antipertensivi Criteri di esclusione Carcinoma ovarico non epiteliale, carcinosarcoma, mucinoso e carcinoma a cellule chiare. Il trattamento precedente con inibitori della tirosin-chinasi VEGFR o inibitori di PARP non è permesso. Incidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi. Insufficienza gastrointestinale che potrebbe influire sulla capacità di assumere o assorbire farmaci orali compresa l'ostruzione intestinale subacuta o completa. Malattia infiammatoria intestinale sintomatica o clinicamente significativa (morbo di Crohn o colite ulcerosa). Prove di malattie cardiache gravi o incontrollate. Evidenza di emorragia attiva o diatesi emorragica page 3 of 3

4 DISEGNO DELLO STUDIO ICON9 è uno studio multicentrico randomizzato internazionale di fase III che valuta il trattamento di mantenimento con olaparib e cediranib o olaparib da solo nelle donne con tumore ovarico recidivante la cui malattia è progredita oltre 6 mesi dopo la chemioterapia di prima linea. Le donne la cui malattia risponde alla chemioterapia a base di platino dopo 3-4 cicli possono essere registrate per la raccolta dei risultati del test BRCA della linea germinale se noto, e per i test somatici BRCA di campioni di tumori di archivio o di tessuto secondario di debulking se necessario.i pazienti che hanno completato il trattamento con una risposta parziale o completa con un minimo di 4 cicli di chemioterapia a base di platino saranno randomizzati al trattamento di mantenimento di olaparib e cediranib o olaparib singolo. Il regime di mantenimento può essere continuato anche dopo la progressione radiologica se si ritiene che il paziente stia ancora trarre beneficio clinico ma deve essere interrotto una volta che il trattamento successivo è stato istituito. Si prevede di includere nello studio circa centri a livello internazionale con una tempistica di reclutamento di circa 3 anni. I siti devono essere in grado di rispettare: Trattamento, imaging, assistenza clinica, programmi di follow-up e tutti i requisiti del protocollo di prova. Requisiti del Framework di governance della ricerca e della legge sui medicinali per uso umano (studi clinici) (SI 2004/1031 e tutti gli emendamenti) o regolamenti applicabili (se all'estero). Requisiti per la raccolta dei dati, inclusa l'aderenza alle scadenze per l'invio di ecrf Requisiti di raccolta, elaborazione e archiviazione del campione. Requisiti di monitoraggio Siti non britannici: tutti i regolamenti locali che disciplinano gli studi clinici sul trattamento del cancro ovarico. ANALISI STATISTICA Le analisi principali sarebbero state effettuate quando il numero target di eventi sono stati raggiunti, o quando il processo si è fermato presto e può essere fatto in quel momento. Tutte le analisi saranno per intenzione di trattare. Ci sarà anche un set di analisi completa: contenente tutti i pazienti che sono stati randomizzati (questo può escludere alcuni che sono chiaramente inammissibili all'inizio dello screening o ritirati dopo un mese ). Set di analisi di sicurezza ICON9: contenente tutti i pazienti che avevano iniziato almeno una dose di olaparib o Cediranib/olaparib. L'analisi primaria del PFS e del sistema operativo verrà eseguita utilizzando un test di log-rank stratificato, insieme alle curve di Kaplan-Meier. Questi saranno tutti misurati a partire dalla data di randomizzazione. I pazienti senza un evento saranno censurati alla data in cui sono stati visti l'ultima volta in clinica (o per conoscenza dello stato di vita ), sia per OS e PFS. PFS: il tempo dalla data di randomizzazione alla data di progressione della malattia oggettiva (ricercatore valutato utilizzando RECIST v 1.1) o la data di morte da qualsiasi causa (in assenza di progressione). OS : il tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte da qualsiasi causa. page 4 of 3

5 DIMENSIONI DEL CAMPIONE E TEMPI DELLO STUDIO Esistono due endpoint primari e due gruppi di pazienti. Che verrà analizzato utilizzando un approccio gatekeeping a sequenza fissa. Per la dimensione dello studio e il design, assumiamo 36 mesi di maturazione, poi un altro 36 mesi di follow-up. Il IDMC sarà in grado di rivedere i dati durante il processo, e può eventualmente richiedere una proroga di follow-up, se questo è necessario. Assumiamo un obiettivo conservatore HR di 0,70 per PFS e per OS. La dimensione del campione di destinazione è preso come il più grande dal tavolo, cioè 588, e aumentato a 618 per consentire il 5% drop out. L'approccio gatekeeping sarà eseguito nel seguente ordine, in base al punto in cui è più probabile rilevare una differenza statisticamente significativa: 1. PFS, tutti i pazienti 2. PFS, BRCA Wild tipo 3. OS, tutti i pazienti 4. OS, tipo selvaggio di BRCA COORDINAMENTO NAZIONALE e CONTATTI PER LA REGISTRAZIONE VANDA SALUTARI vanda.salutari@gmail.com Data manager MICHELA PANELLA michela.panella@policlinicigemelli.it - Centri attivi : 0 in Italia - CRF raccolti: 0/0 page 5 of 3