DMARDs Disease Modifying Anti-Rehumatic Drugs. (6 settimane-6 mesi)

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1 DMARDs Disease Modifying Anti-Rehumatic Drugs (6 settimane-6 mesi)

2 Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARD (Farmaci antireumatici di fondo) Incidono sulla storia naturale della malattia Ritardano la progressione delle erosioni ossee e la perdita di cartilagine Non hanno immediato effetto analgesico (utilizzati in aggiunta a FANS o corticosteroidi) Inizio di azione lento Richiedono regolare monitoraggio degli effetti collaterali Sebbene questi farmaci prendano il nome di antireumatici, risultano utili per la cura di altre malattie, come il morbo di Crohn, il lupus erythematosus, la Porpora trombocitopenica idiopatica e Miastenia gravis e occasionalmente nell'artrosi.

3 DMARDS Disease modifying antireumatoid drugs C e una notevole controversia sull efficacia di questi farmaci a lungo termine La terapia di combinazione (usando 2-3 DMARDs alla volta) è più efficace rispetto all'utilizzo di un singolo DMARD

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5 METOTREXATO Tra i farmaci in grado di rallentare il decorso della malattia e attualmente considerato il farmaco tradizionale di scelta per la terapia dell artrite reumatoide Meccanismo d azione: alle dosi (basse mg settimana) utilizzate a questo scopo il meccanismo principale e l inibizione di alcuni enzimi con conseguenti effetti sulla chemiotassi dei polimorfonucleati. Dose iniziale mg/settimana e poi dosi crescenti fino alla massima dose efficace o tollerata Somministrazione per via orale o parenterale (generalmente 1/settimana). Primi effetti 6/8 settimane. Effetti indesiderati: nausea e ulcere mucose; Progressiva epatotossicita (dosedipendente).

6 METOTREXATO Studi clinici randomizzati hanno stabilito l efficacia di MTX nella AR, in particolare nei pazienti con malattia severa Studi longitudinali e trials randomizzati dimostrano che MTX ritarda la progressione delle erosioni radiologiche Studi osservazionali indicano che > 50% dei paz. che assumono MTX continuano il farmaco oltre i 3 anni di terapia A causa del favorevole profilo efficacia/tossicità, basso costo ed elevata tollerabilità MTX è considerato il farmaco di riferimento Altri usi: psoriasi, alcune neoplasie

7 Può essere somministrato per os, via intramuscolare o sottocutanea. 5 mg MTX 10 mg MTX Percent of Patients with > 50 % Improvement tender joint count numero di articolazioni dolenti swollen joint count conta delle articolazioni tumefatte Activities of Daily Living

8 Farmaci biologici Terapie introdotte dopo il 2000 Costo elevato

9 Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) Le malattie infiammatorie immuno-mediate comprendono un gruppo di condizioni patologiche altamente disabilitanti, apparentemente non correlate, che mancano di una definita eziologia, ma che condividono stessi cammini infiammatori come esito di una disregolazione della normale risposta immunitaria Alla base della disregolazione immunitaria vi è una INAPPROPRIATA ATTIVAZIONE di citochine pro-infiammatorie (IL-1,2, IL-6, TNF-α) le cui azioni portano a conseguenze patologiche

10 Le malattie reumatiche infiammatorie croniche e autoimmuni (MA.R.I.C.A) Sono classificate in questo gruppo di patologie l'artrite Reumatoide, l'artrite Psoriasica, le Spondiliti, il Lupus Eritematoso Sistemico, la Sclerodermia, la Sindrome di Sjogren, la patologia autoimmune in gravidanza, le vasculiti e altre malattie rare. Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), Sono un gruppo di entità nosologiche caratterizzate dalla presenza di flogosi cronica in assenza di eziologia infettiva. Le due più importanti del gruppo sono la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. Nei casi in cui non sia possibile distinguere tra malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa, per sovrapposizione di peculiarità cliniche dell'una e dell'altra, si parla di colite indeterminata.

11 Es. Squilibrio citochinico

12 Schema del network citochinico nell AR Plasma cell RF IL-4 IL-6 IL-10 IL-4 IL-10 Th0 Th2 Macrophage IFNγ IL-12 Interferon γ Synovium B cell CD4 + T cell CD11 OPGL CD69 CD11 CD69 TNF IL-1 IL-6 Osteoclast Fibroblast Chondrocyte Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage Choy EH, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:

13 Tempo, Infiammazione e disabilità Severity (Arbitrary Units) Early RA Intermediate Inflammation Disability Radiographs Late Duration of Disease (years)

14 Il fattore di necrosi tumorale α è una citochina coinvolta nell'infiammazione sistemica ed è membro di un gruppo di citochine che stimolano la reazione infiammatoria. E coinvolto in numerosissimi processi come la morte apoptotica delle cellule, la proliferazione, il differenziamento, la cancerogenesi e la replicazione virale. Il principale ruolo del TNFα è nella regolazione delle cellule del sistema immunitario.

15 How Does TNF Exert Its Effect? Trans- Membrane Bound TNF TNF Receptor Any Cell Macrophage Soluble TNF

16 Farmaci ad attività anti-tnf specifica Etanercept Human p75 Human IgG1 Proteina di fusione del recettore umano p75 del TNF-alfa, con la frazione Fc dell IgG1 umana. Inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari. Infliximab Adalimumab Mouse Human IgG1 Human IgG1 Anticorpo monoclonale chimerico IgG1, umanomurino, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile che transmembrana del TNF-alfa, bloccandone l attività biologica Anticorpo monoclonale ricombinante completamente umano, specifico per TNF-alfa. Si lega al TNF-alfa con elevata affinità e specificità, bloccando l attività biologica della forma libera e di quella legata alla membrana.

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18 Infliximab (Remicade ) Infliximab è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa. e.v. ogni 8 settimane Somministrato insieme al metotrexate. Si è dimostrato che nel tempo si possono formare anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la contemporanea presenza del methotrexate rallenta la formazione di detti anticorpi.

19 Etanercept (Embrel ) Anti-TNF-alpha che fin dalle prime fasi sperimentali si è dimostrato attivo nelle forme d'artrite refrattaria alle altre terapie. Può essere usato da solo o in combinazione con il methotrexate. E' generalmente ben tollerato ed è somministrato sottocute due volte la settimana (anche dal paziente stesso). Il blocco del TNF riduce l'infiammazione, ma anche la capacità di combattere le infezioni da parte del nostro sistema immunitario (facilità alla TBC)

20 Abatacept ( Orencia ) modulatori selettivi della co-stimolazione delle cellule T. Abatacept inibisce la funzione delle cellule T, ma non produce deplezione di queste cellule. Le cellule T attivate sono coinvolte nella cascata infiammatoria, con conseguente infiammazione a livello delle articolazioni e danno strutturale irreversibile. Abatacept è indicato nella riduzione dei segni e dei sintomi dell artrite reumatoide in forma moderato-grave nei pazienti adulti, con inadeguata risposta ad almeno un farmaco modificante la malattia ( DMARD ). e.v. 3 dosi iniziali (sett 0, 2 e 4) e poi 1/mese

21 Rituximab (MabThera ) Agenti B-cell Rituximab è un anticorpo monoclonale diretto contro CD20 (proteina di membrana specifica per i linfociti B) In associazione a methotrexate e' indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un'inadeguata risposta o un'intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o piu' inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). 2 infusioni e.v in 2 sett. Ripetere dopo 6-9 mesi

22 Rituximab (MABTHERA ) (dopo 24 settimane) *** Patients (%) *** *** ***p< vs placebo Cohen et al. Arthritis Rheum 2006;54:

23 Inibitori del recettore dell IL-1: Anakinra (Kineret ) è una forma non glicosilata ricombinante del recettore dell IL-1 e agisce come antagonista del recettore dell IL-1.

24 Antagonisti del recettore dell IL-6: Tocilizumab è un anticorpo umanizzato diretto contro il recettore dell IL-6, una citochina infiammatoria ad azione su un gran numero di cellule rilevanti nella fisiopatologia dell artrite reumatoide.

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26 Nuovi strumenti terapeutici Maggiore efficacia Maggiore selettività (diretti ad un distinto bersaglio molecolare) Minore tossicità (processati come le proteine endogene) La sicurezza dei biotecnologici anti-tnfα Nuove tossicità Primariamente dovute a esagerata farmacologia (correlate a inibizione o stimolazione di attività di molecole bersaglio su cellule/tessuti bersaglio) Altre non correlabili con il meccanismo d azione A causa della loro struttura/origine, sono intrinsecamente immunogenici Come dimostrato dal loro ampio uso clinico, quasi tutti inducono la formazione di Ab (autoab e Ab anti-farmaco) nei pazienti Interferiscono con la normale risposta immunitaria ai patogeni e con il normale controllo della crescita tumorale Squilibrio del sistema delle citochine, immunosoppressione Azioni cui è legata l efficacia terapeutica, ma che sostengono anche il potenziale di aumentare la frequenza di sviluppo di infezioni e neoplasie linfoproliferative (linfomi Hodgkin e non Hodgkin)

27 Principali effetti avversi Reazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Effetti avversi da squilibrio del sistema immunitario o delle citochine Effetti avversi da immunoattivazione: fenomeni/malattie autoimmuni; reazioni di ipersensibilità Effetti avversi da immunosoppressione: infezioni, riattivazione di tubercolosi latente; malattie linfoproliferative (linfomi) Infezioni e neoplasie possono svilupparsi molto tempo dopo l inizio o dopo la sospensione del trattamento Rischi maggiori: trattamenti concomitanti con agenti immunosoppressori (glucocorticoidi, metotrexato, azatioprina); la malattia di per se (es. AR) Molte reazioni immunitarie richiedono anni per svilupparsi Molti eventi avversi mediati dal sistema immunitario sono rari (ad es. 1/10000 pazienti/anno) e potrebbero manifestarsi solo dopo un impiego esteso Insorgenza e incidenza difficili da predire

28 Indicazioni per l uso dei biotecnologici Pazienti con: AR < 6 mesi : con 3-6 di malattia ad alta attività AR >= 6 mesi che non hanno risposto a MTX: Malattia ad alta attività Malattia moderata con prospettive gravi AR >= 6 mesi che non hanno risposto a MTX in combinazione con altri DMARDs non biologici

29 Linee guida EULAR (European League Against Rheumatism) 2016 Tre sono i capisaldi delle nuove Linee Guida: indicazione all impiego dei DMARDs tradizionali come unica terapia di prima linea; presa d atto della simil-efficacia dei nuovi farmaci biologici approvati per il trattamento dell artrite reumatoide (da utilizzare come trattamento di seconda linea); raccomandazione all impiego preferenziale di una terapia di combinazione a base di farmaci biologici e MTX in luogo della monoterapia con i nuovi farmaci.

30 FDA AdComm

31 Farmaci nella terapia delle IMID 2 generaz. Biotecnologici BIOTECNOLOGICI Targeted biologic therapies (BRMs, Biological Response Modifiers) Dopo il 1998 DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) azatioprina; leflunomide; metotrexato; ciclosporina A; clorochina e idrossiclorochina; D-penicillamina; sali d oro; sulfasalazina Prima del 1998 Terapie con farmaci chimici CORTICOSTEROIDI FANS/COXIB