MUCOSA NORMALE MUCOSA PIATTA- CELIACA

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1 La malattia celiaca E una malattia autoimmune glutine dipendente che si sviluppa a carico della mucosa dell intestino tenue. atrofia dei villi intestinali, ipertrofia delle cripte, infiltrazione della mucosa di cellule infiammatorie. MUCOSA NORMALE MUCOSA PIATTA- CELIACA

2 CAUSE E una complessa interazione tra : FATTORI AMBIENTALI IL GLUTINE agente esogeno assunto con la dieta PREDISPOSIZIONE GENETICA Geni del complesso di istocompatibilità HLA- DQ2(presenti nel 95% dei soggetti celiaci) HLA-DQ8 (5% nei soggetti celiaci)

3 Fattore ambientale: IL GLUTINE E un complesso lipoproteico visco-elastico formato da 7 % circa di lipidi, 10 % circa di amido e per la maggior parte da ( %) da proteine (prolammine) Gliadine e GLUTENINE Non è presente nella cariosside del frumento, semola, o farina ma si forma in seguito all idratazione e alla lavorazione meccanica dell impasto delle farine di alcuni cereali tra cui: frumento, segale, orzo, farro, kamut. Grazie alle sue caratteristiche chimico-fisiche conferisce elasticità e viscosità all impasto.

4 LE PROLAMMINE IMPLICATE NELL INSORGENZA DELLA MALATTIA SONO : Gliadina per il frumento Secalina per la segale classificate in α-, β-, γ- e ω-gliadine in base alla loro mobilita elettroforetica in ambiente acido Ordeina per l orzo Caratteristiche che accumulano queste proteine è la presenza di sequenze peptidiche ad elevato contenuto di glutammina (>30%) e prolina (>15%)

5 Il glutine a differenza delle proteine alimentari è molto resistente alla digestione da parte degli enzimi gastrointestinali a causa del suo contenuto di prolina e glutammina I peptidi dell α -gliadina possono essere distinti in TOSSICI dell α-gliadina in grado di indurre danni tissutali alla mucosa intestinale IMMUNOGENICI p33-mer(56-89) dell α-gliadina in grado di stimolare in modo specifico la risposta immunospecifica La celiachia si manifesta in soggetti che presentano l aplotipo HLA-DQ2 e HLA-DQ8

6 Patogenesi della Celiachia Quando i peptidi del glutine attraversano l epitelio intestinale e raggiungono la lamina propria, subiscono la deaminazione da parte della transglutaminasi tissutali (step 1) 1 2: Perdita di tolleranza orale I peptidi deamidati vengono ingeriti dalle APC (Cellula presentante l antigene) che li presenta ai linfociti T CD4+ Th1: attivazione di citochine responsabili della maggiore espressione di metalloproteasi che inducono danno ai villi intestinali. Th2: attivazione di citochine che inducono i linfociti B alla produzione di autoanticorpi diretti verso verso la transglutaminasi ed il glutine Gli individui, le cui APC esprimono le isoforme HLA-DQ2 e DQ8 hanno alto rischio di Celiachia in quanto queste isoforme hanno maggiore affinità per i peptidi deamninati

7 I geni HLA sono parte del complesso MHC mappato sul braccio corto del cromosoma 6. Il sistema HLA comprende geni di classe I e II, che sono essenziali per una corretta risposta immune.

8 DQ2 DQ8 NESSUNO DEI DUE PAZIENTI: 90-95% 5% 2% E necessario considerare che circa il 25-30% della popolazione presenta i suddetti aplotipi predisponenti senza mai sviluppare la malattia.

9 Patogenesi della Celiachia Quando i peptidi del glutine attraversano l epitelio intestinale e raggiungono la lamina propria, subiscono la deamidazione da parte della transglutaminasi tissutale I peptidi deamidati vengono ingeriti dalle APC (Cellula presentante l antigene) che li presenta attraverso HLA/DQ2 e HLA/DQ8 ai linfociti T CD4+ : -Th1: attivazione di citochine responsabili della maggiore espressione di metalloproteasi che inducono danno ai villi intestinali. -Th2: attivazione di citochine che inducono i linfociti B alla produzione di autoanticorpi diretti verso il glutine e verso la transglutaminasi.

10 Il glutine a differenza delle proteine alimentari è molto resistente alla digestione da parte degli enzimi gastrointestinali a causa del suo contenuto di prolina e glutammina I peptidi dell α -gliadina possono essere distinti in TOSSICI dell α-gliadina in grado di indurre danni tissutali alla mucosa intestinale IMMUNOGENICI p33-mer(56-89) dell α-gliadina in grado di stimolare in modo specifico la risposta immunospecifica

11 EFFETTI Infiammatori-tossici dell α-gliadina in grado di indurre danni tissutali alla mucosa intestinale Il peptide induce le cellule epiteliali intestinali o della lamina propria ad esprimere IL-15 IL-15 Espansione monoclonale dei linfociti TH1 Dendritic cells Effector T cells Intraepithelial CD8 T cells Aberrant Intraepithelial lymphocytes Inibizione delle Treg (tolleranza periferica) CD4 + T cell IFN- IL-21 JNK IL-12 IL-23 Foxp3 + regulatory T cell PI3K JNK Foxp3 + regulatory T cell JNK ERK cpla2 NKG2D Arachidonic acid DAP10 TGF- Bcl-xL Jak3 Cytolysis STAT5 Epithelial cell CD94 TCR Inibizione di pathways anti-infiammatori (TGF-b) Maturazione di linfociti CD8 citotossici intraepiteliali Loss of oral tolerance Loss of immune regulation Lymphokine killer activity Epithelial cell destruction Increased cell survival Lymphomagenesis

12 Immonugeno 33 mer Distruzione della mucosa epiteliale IL-15 Deaminazione da parte della TG2 2 Presentazione antigene HLA IL-2 IL-4, IFN Y e tumor necrosi factor Attivazione T-CD8 Danno tissutale Anticorpi :Antigliadina e Anti-TG2

13 Conseguenze: Atrofia dei villi, Ipertrofia delle cripte, infiltrazione di cellule infiammatorie SINDROME DA MALASSORBIMENTO I sintomi possono variare a seconda della gravità del morbo celiaco e dell età: Bambini ADULTI Diarrea Dolore addominale Inappetenza Deficit nutrizionale Arresto della crescita Gastrointestinale Diarrea Dolore e distensione addominale Anoressia Sintomi extra-intestinale Anemia Osteoporosi Crampi muscolari Neuropatie periferiche

14 Diagnosi Dosaggio ematico di particolari anticorpi ed autoanticorpi, Transglutaminasi tissutale(ttga, le più usate a fini diagnostici), Anticorpi anti-endomisio (EMA, diretti contro le componenti delle cellule intestinali dell'organismo) Anticorpi antigliadina (AGA, verso componenti del glutine Per una conferma definitiva e certa della malattia celiaca Endoscopia ( prelievo di una porzione di tessuto intestinale) La ricerca dell aplotipo DQ2-DQ8 nel sospetto di celiachia, serve solo, in caso di negatività, ad escludere la malattia.

15 TERAPIA La dieta senza glutine è al momento l unica terapia per la celiachia da eseguire con rigore tutta la vita COSISTE NEL ESCLUDERE TUTTI GLI ALIMENTI CONTENENTE GLUTINE: (alimenti derivanti dal frumento, dell orzo, segale, farro) SOSTITUIRLI CON ALIMENTI PRIVI DI GLUTINE : RISO MAIS SESAMO LEGUMI

16 Scopi della dieta Migliorare le condizioni della mucosa intestinale Eliminare il malassorbimento Eliminare i sintomi Prevenire le complicanze

17 TERAPIE ALTERNATIVE ALLA DIETA SENZA GLUTINE Grazie allo sviluppo delle conoscenze sui meccanismi patogenetici della MC ad spinto ad sperimentare nuovi approcci terapeutici Grano detossificato Obiettivo Privare il grano della componente immunogenica che stimola la risposta linfocitaria. Interventi di bioingegneria sul DNA Limiti: difficoltà ad eliminare tutte le sequenze tossiche in quanto non tutte le sequenze della gliadine che interagiscono con le cellule T sono state identificate.

18 Inibitori dell attività della transglutaminasi tissutale Obiettivi Bloccare le reazioni di transdeaminazione che rendono i peptidi derivati dal glutine immunogenicamente attivi In questo modo i peptidi gliadinici NON PRESENTANO affinità per l HLA DQ2/DQ8 Inibitori della tranglutaminasi tissutale 2 : CISTAMINA, KCC009 LIMITE: Mancano studi sufficienti sulla tossicità ed efficacia

19 Il microbiota è l insieme dei microrganismi che vivono in simbiosi con l ospite e risiedono in particolari zone anatomiche dell organismo. È caratterizzato dalla presenza di 500/1000 diverse famiglie batteriche quindi si osserva la presenza di circa cellule batteriche La loro distribuzione e composizione non è uniforme lungo il tratto gastrointestinale per la presenza di particolari fattori intrinseci ed estrinseci I probiotici sono ceppi di microrganismi che migliorano il bilancio del microbiota umano, dando beneficio al benessere dell organismo Il Microbiota

20 Il Microbiota svolge numerose funzioni dinamiche Polisaccaridi complessi presenti nelle Fibre sono fermentati dagli enzimi microbici del colon ad acidi grassi a catena corta (SCFA: butirrato, acetato, propionato), che rappresentano il principale substrato energetico per gli enterociti, favorendo il trofismo della mucosa intestinale Barriera mucosa intestinale Riparo tissutale Promozione delle Treg Integrità epiteliale Inibizione di NF-kb (infiammazione)

21 Importanza della diversità del microbiota e delle Fibre alimentari nella produzione dei SCFA

22 Disbiosi intestinale come possibile concausa della celiachia La disbiosi intestinale è una condizione dovuta ad un disequilibrio qualitativo e quantitativo della flora batterica enterica e può essere indotta da differenti cause: Alimentazione Alterazioni metaboliche Farmaci (in particolar modo antibiotici) l utilizzo dei PROBIOTICI potrebbe conferire un beneficio alla salute dell ospite celiaco

23 Il microbiota di un soggetto celiaco differisce da quello di un soggetto sano Increased in CD Bacteroides Proteobacteria Prevotella Haemphilus Serratia E. Coli Enterobacteriacae Stapyholoccaceae Klebsiella Bacilli Bacterioidetes Clostridium Decreased in CD Lactobacilli Bifidobacteria Streptococcaceae Firmicutes Si è osservato che i soggetti geneticamente predisposti ad un disordine a livello del microbiota, avranno una mucosa ricca di enterociti immaturi responsabili di un maggior sviluppo dei batteri Gram negativi che possono contribuire alla perdita di tolleranza al glutine

24 La variazione del microbiota nei soggetti celiaci porta ad un incremento dei batteri Gram negativi, favorendo così l entrata dei peptidi immunogenici attraverso le cellule epiteliali Al contrario, I batteri probiotici favoriscono la idrolisi dei peptidi immunogenici e tossici, così come inibiscono la produzione di citochine infiammatorie In topi (HLA/DQ8) sensibilizzati con la gliadina, il ceppo L. Casei riduce TNF-α In topi sensibilizzati con IFNg e con la somministrazione orale di gliadina, il ceppo B.longum CECT 7347 riduce livelli di TNF-α, mentre incrementa i livelli di IL-10. E. coli CBL2 e Shigella CBD8 isolati da pazienti celiaci, potenziano la produzione di IL-12 e IFN-γ