Anteprima Estratta dall' Appunto di Fisiopatologia clinica

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1 Anteprima Estratta dall' Appunto di Fisiopatologia clinica Università : Università degli studi di Padova Facoltà : Medicina Indice di questo documento L' Appunto Le Domande d'esame e' un sito di knowledge sharing per facilitare lo scambio di materiali ed informazioni per lo studio e la formazione.centinaia di migliaia di studenti usano ABCtribe quotidianamente per scambiare materiali, consigli e opportunità Più gli utenti ne diffondono l'utilizzo maggiore e' il vantaggio che ne si può trarre : 1. Migliora i tuoi voti ed il tempo di studio gestendo tutti i materiali e le risorse condivise 2. Costruisci un network che ti aiuti nei tuoi studi e nella tua professione 3. Ottimizza con il tuo libretto elettronico il percorso di studi facendo in anticipo le scelte migliori per ogni esame 4. Possibilità di guadagno vendendo appunti, tesine, lezioni private, tesi, svolgendo lavori stagionali o part time. www. - [Pagina 1]

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3 FISIOPATOLOGIA DELL APPARATO DIGERENTE FISIOPATOLOGIA EPATICA PRINCIPALI FINZIONI ELEMENTARI DELL EPATOCITA OMEOSTASI GLUCIDICA - glicogenosintesi; - glicogenolisi (in caso di digiuno); - gluconeogenesi. OMEOSTASI PROTIDICA - sintesi di albumina (avviene solo nel fegato); - sintesi dei fattori della coagulazione; - sintesi di lipoproteine; - sintesi di altre proteine. OMEOSTASI LIPIDICA - sintesi di colesterolo; - sintesi di trigliceridi; - sintesi e ricircolo degli acidi biliari (gli acidi biliari sono prodotti solo dal fegato); METABOLISMO ORMONALE - rimozione degli ormoni steroidei; - sintesi di proteine vettrici. FUNZIONE DETOSSIFICANTI - rimozione della bilirubina; - rimozione dell ammoniaca (sintesi dell urea); - rimozione di farmaci ed altri xenobiotici. Le alterazioni della funzione epatica si manifestano nelle alterazioni di tutti i suddetti meccanismi. PROVE DI FUNZIONALITÀ EPATICA (SEMEIOTICA FUNZIONALE) La semeiotica funzionale del fegato è lo studio delle caratteristiche funzionali (ed in parte anche di quelle anatomiche) di quest organo attraverso l esecuzione di esami di laboratorio. l diversi test biochimici che servono ad indagare lo stato funzionale degli epatociti vengono correntemente indicati come prove di funzionalità epatica. È opportuno, peraltro, ricordare che la maggior parte di questi parametri ematochimici possono assumere un significato ambiguo, nel senso che essi possono risultare alterati non soltanto in corso di malattie 1/113 - [Pagina 3]

4 epatiche, ma anche in presenza di affezioni di altri organi ed apparati e, quindi, devono sempre essere interpretati criticamente. Molteplici sono le prove di funzionalità epatica di natura biochimica ed ai fini pratici vengono solitamente distinti in vari gruppi di indagini. Primo gruppo di esami: Serve a valutare lo stato funzionale ed anatomico degli epatociti. Comprende tre tipi di test: I primi sono quelli che esprimono lo stato di permeabilità delle membrane cellulari: se sono alterati in modo elevato, indicano, l esistenza di un processo necrotico. La loro alterazione indica sempre l esistenza di una modificazione della normale permeabilità della membrana epatocitaria:in caso di lesioni, e a maggior ragione in caso di necrosi, la membrana di queste cellule non potrà adempiere la sua normale funzione di barriera permettendo la fuoriuscita di enzimi intracellulari, la cui concentrazione nel sangue risulterà aumentata. A - Transaminasi (AST e ALI) AST (aspartato - aminotransferasi): enzima mitocondriale presente anche nel cuore, nel muscolo e nel rene. Aumenta nel siero ogni volta che vi è distruzione acuta di cellule contenenti l enzima, che lo rilasciano nell interstizio, e quindi nel sangue. ALT (alanina - aminotransferasi enzima citosolico presente nel fegato, ed i piccola misura anche nel rene, nel cuore e nel muscolo scheletrico. Un aumento nel siero è quindi un indice più specifico di necrosi epatica. Come visto, le transaminasi non si trovano solo nel fegato; una loro alterazione non significa quindi inequivocabilmente che esiste una epatopatia. Esistono tuttavia alcuni dati che riconducono un aumento delle transaminasi essenzialmente ad una patologia epatica: - nel corso di IMA si osserva un incremento delle transaminasi di modesta entità (i valori al massimo si quadruplicano) e di breve durata (poco. più di ore); viceversa, in corso di epatopatia, l incremento di questi enzimi può essere, anche se non obbligatoriamente, molto più elevato raggiungendo talvolta valori di U/l e oltre, ma soprattutto appare di durata superiore. Questo avviene soprattutto quando vi sono lesioni epatiche acute e comunque solo in corso di processi di una certa gravità; Fegato Vs. Cuore 1- molto maggiore fino a U/l 2- di lunga durata 1- modesto delle transaminasi 2- breve durata (poco>48-72h) - un altro dato che richiama l attenzione sul fegato è l incremento più significativo della ALT rispetto alla AST, a differenza di quello che normalmente avviene in caso di sofferenza miocardica. Tuttavia, per modesti aumenti è probabile che si verifichi il caso contrario, come accada in corso di epatopatie croniche e cirrosi, a causa di una maggior compromissione mitocondriale; - è possibile discriminare tra lesione epatica e lesione muscolare in presenza di incremento delle transaminasi, dosando l attività di un altro enzima, la creatinfosfochinasi, che viene liberato in circolo in misura notevole solo in caso di sofferenza muscolare (cardiaca o striata). 2/113 - [Pagina 4]

5 Fegato Vs. Cuore/muscolo striato ALT > AST AST> ALT In casi particolari come epatopatie croniche e cirrosi con danno mitocondriale è possibile che si verifichi il contrario Per discriminare in modo più sicuro si va a dosare la creatinfosfochinasi è liberato in modo notevole solo in caso di sofferenza miocardica o scheletrica. Le transaminasi, quindi, danno informazioni sulle alterazioni anatomiche e non necessariamente funzionali dell organo: infatti può esserci la distruzione di poche cellule, che fa aumentare i valori, ma la ridotta estensione del danno non porta ad una alterazione della funzione d organo. Viceversa, possono esserci alterazioni delle funzione d organo che possono non essere dipendenti da alterazioni anatomiche delle cellule. B Gamma Glutamil - Transpeptidasi (γgt) Enzima microsomiale presente in grande quantità nel fegato, ma anche nel rene. L enzima va soggetto ad induzione enzimatica, ed i suoi livelli sono espressione sia del rilascio dalle cellule che del patrimonio enzimatico contenuto in esse (perché anche in condizioni fisiologiche una piccola parte del patrimonio enzimatico viene perduto). Fisiologicamente è escreto per via biliare e quindi il suo aumento è espressione di colestasi o di necrosi epatica o di induzione enzimatica (prodotta da farmaci come i barbiturici e gli antipiretici e dall alcool) o dell insieme di questi tre fattori. γgt colestasi, necrosi epatica, induzione enzimatica. 3/113 - [Pagina 5]

6 Il secondo tipo di esami riguarda le funzioni sintetiche degli epatociti. Queste cellule sintetizzano normalmente una notevole quantità di sostanze e, quindi, attraverso la determinazione della concentrazione di queste nel sangue è possibile avere una indicazione della capacità di sintesi degli epatociti. In corso di epatopatie acute, ma soprattutto croniche, le normali attività sintetiche degli epatociti risultano variamente compromesse, per cui si riscontra nel plasma la diminuzione delle sostanze normalmente prodotte dal fegato. Con questi test è possibile avere delle valutazioni di carattere quantitativo dell attività del parenchima epatico, vale a dire del numero degli epatociti ancora funzionanti dopo eventuali eventi necrotici o comunque lesivi, a carico di quest organo. A - Albumina Proteina a singola catena (66 kd), viene sintetizzata ad una velocità di circa g/die ed è la proteina plasmatica più rappresentata. Contribuisce significativamente a determinare la pressione oncotica del plasma ed è la principale proteina di legame e di trasporto di numerose sostanze, inclusi alcuni ormoni. Viene secreta nello spazio interstiziale tra gli epatociti, passa in circolo, da dove poi diffonde nello spazio extravasale: circa il 60% dell albumina corporea totale si trova nello spazio extravasale. Tuttavia, rappresenta circa il 60-70% delle proteine plasmatiche totali (4-4,5 g/100 ml). Il suo catabolismo avviene a livello renale, intestinale ed epatico. In caso di epatopatie croniche si nota una graduale concentrazione di tutte le proteine plasmatiche, con una riduzione particolare dell albumina. Tuttavia una riduzione dell albuminemia non è sempre riconducibile ad una alterata funzione sintetica del fegato, perché può verificarsi anche in caso di: Aumentata escrezione: 1- sindrome nefrosica: in cui si ha una eccessiva eliminazione attraverso il filtrato renale; 2- enteropatie protidodisperdenti: in cui si ha una eccessiva eliminazione attraverso le pareti intestinali; 3- ustioni di III grado: in cui si ha una perdita attraverso la cute lesa; Diminuita sintesi, non per alterazioni funzionali del fegato ma per mancanza dei substrati sintetici (aminoacidi) come in casi di: 1- malassorbimento intestinale; 2- malnutrizione. 4/113 - [Pagina 6]

7 B - Fattori della coagulazione (fibrinogeno, tempo di protrombina) Il fegato sintetizza la maggior parte dei fattori responsabili della coagulazione del sangue ed in particolare il fibrinogeno (fattore I), i fattori vit. K dipendenti (protrombina III e fattori VII, IX e X) e il fattore V, la cui sintesi è diminuita solo in caso di grave epatopatia. In caso di deficit della funzione sintetica di tali fattori, si osserva un allungamento del tempo di Quick o tempo di protrombina: questo esame consiste nella determinazione del tempo di coagulazione del plasma dopo aggiunta di tromboplastina tissutale; in questo modo si può indagare la via estrinseca della coagulazione, escludendo la via intrinseca, normalmente più lenta. Un allungamento del tempo di Quick implica la presenza di deficit dei fattori I, XI, V, VII e X, come nel caso di epatopatie di una certa entità. Si deve ricordare, riscontrato in corso di patologia epatica, non sempre indichi una alterazione della funzione sintetica della cellula, ma possa indicare anche un deficit di vit. K, come accade nel corso di colestasi. In questi casi, si assiste ad una normalizzazione del tempo di Quick dopo somministrazione per via parenterale di vit. K (test di Kolter). Il tempo di protrombina viene spesso valutato in percentuale rispetto al plasma di controllo: normalmente il valore è compreso tra 80 e 100%, sicuramente patologico se al di sotto di 70%. Il terzo tipo comprende test più complessi, i quali indagano simultaneamente diverse attività funzionali, svolte normalmente nelle cellule epatiche. A - Bilirubinemia In presenza di una sofferenza degli epatociti è possibile riscontrare alti livelli sia di bilirubina indiretta (coniugata con proteine plasmatiche) che di bilirubina diretta (coniugata ad acido glucuronico). Questo parametro è però indice di sofferenza cellulare di modesta entità, essendo la capacità di metabolizzazione del fegato nei confronti della bilirubina piuttosto elevata. B - Urobilinuria Normalmente l urobilinogeno non compare nelle urine. Riscontrarne la presenza, qualora sia possibile escludere una anemia emolitica, indica l incapacità da parte del fegato di ricaptarlo una volta che venga assorbito da parte del circolo portale e quindi di eliminarlo nuovamente con la bile. 5/113 - [Pagina 7]

8 Secondo gruppo serve per indagare le funzioni escretorie degli epatociti. In realtà una alterazione di queste indagini può indicare l esistenza di una lesione sia a livello del parenchima epatico sia a livello delle vie biliari extraepatiche; pertanto si tratta di testi che consentono di mettere in evidenza un difetto delle funzione epatica, senza indicare la sede della lesione responsabile di tale alterazione. Le funzioni escretorie sono alterate in tutte le condizioni che comportano colestasi sia intraepatica che extraepatica. Fosfatasi alcalina È prodotta da fegato, osso, rene, intestino, placenta. Talvolta aumenta per aumento della frazione ossea (lesioni ossee), ma nella maggior parte dei casi aumenta per aumento del rilascio nel sangue, quando è difficoltosa la secrezione al polo biliare (colestasi). La concentrazione di fosfatasi alcalina è dipendente dall età del soggetto: nei bambini la concentrazione di fosfatasi alcalina ha valori superiori rispetto agli adulti. Primo gruppo di esami: valutano lo stato anatomo funzionale Primo tipo stato della permeabilità delle membrane γgt ALT e AST Secondo tipo funzioni sintetiche dell epatocita Albumina (urine e sangue) Fattori della coagulazione (tempo di quick, fibrinogeno) Terzo tipo indagano simultaneamente diverse attività funzionali. Bilirubinemia Urobilinuria Secondo gruppo: valutano funzioni escretorie Unico tipo Fosfatasi alcalina Quindi i principali test di funzione epatica sono: transaminasi (AST, ALT) fosfatasi alcalina γgt tempo di protrombina (vedere i fattori della coagulazione) proteinemia (albumina, γ-globulinemia) bilirubina totale e frazionata fibrinogeno urobilinuria albuminuria 6/113 - [Pagina 8]

9 FISIOPATOLOGIA DEGLI ITTERI L ittero è la colorazione giallastra di tonalità più o meno intensa della cute e delle mucose, in particolare a livello delle sclere (subittero), dovuta ad un accumulo di bilirubina nell organismo (4-5 mg/100 ml). La bilirubina è una sostanza presente normalmente nel sangue (< 1 mg/ 100ml): la patogenesi dell ittero è correlata ad un incremento della concentrazione della bilirubina nel sangue. La bilirubina si forma a partire dall eme. Marcando l eme con un indicatore radioattivo e somministrandolo ad un topo, la rilevazione della radioattività legata alla bilirubina registra due picchi: a. il primo, picco compare dopo poche ore o pochi giorni ed è relativo all eme che viene incorporato in proteine non emoglobiniche, il cui turnover è molto rapido; b. il secondo picco compare dopo giorni, tempo necessario affinché avvenga un completo turnover dei globuli rossi nel sangue. Hb _ precocemente _ marcata Facendo il rapporto Hb _ tardivamente _ marcata, si vede che questo è a netto favore del denominatore (90-99%). Quindi, L eme utilizzato nella sintesi della bilirubina deriva da: a. Hb dei globuli rossi circolanti ( 80-85%): quando questi, dopo in media 120 giorni, giungono al termine del loro ciclo vitale, vengono distrutti nella milza (dal sistema reticolo-endoteliale) e il gruppo eme dell Hb viene convertito in bilirubina; b. Hb dei globuli rossi midollari ( 10-15%): nei processi di eritropoiesi inefficace (o per difetti di sintesi o per mancata maturazione dei precursori entrocitari) la struttura dell eme non viene utilizzata, ma direttamente catabolizzata a bilirubina; c. eme non emoglobinico ( 5%): si forma nel fegato a partire da precursori eminici che sono presenti nei citocromi e nella mioglobina. 7/113 - [Pagina 9]

10 EME Non Eritropoietico Eritropoietico Eme libero Proteine emiche Eme non globinico Eme globinico Bilirubina precocemente marcata (da poche ore a pochi giorni) Bilirubina tardivamente marcata (da 100 a 140 giorni) METABOLISMO DELLA BILIRUBINA La bilirubina è una sostanza scarsamente idrosolubile per cui è necessario che nel plasma, un volta prodotta, sia veicolata da altre molecole che facciano da vettori: il trasporto è mediato dall albumina e sotto complesso albumina-bilirubina, questa sostanza circola nel sangue, in cui in condizioni fisiologiche è presente alla concentrazione di <I mg/100 ml, determinando il particolare colorito giallastro sia del plasma che del siero. La bilirubina presente in circolo, complessata all albumina, è detta bilirubina indiretta (non coniugata). La bilirubina indiretta ha due destini: 1. in minima parte aderisce alle membrane plasmatiche, ma solo se la sua concentrazione è molto elevata i legami con le membrane cellulari sono importanti; in è questo meccanismo che conferisce il colore giallastro ai tessuti in caso di ittero; 2. per lo più viene captata a livello epatico. Nel plasma circolate, il legame tra albumina e bilirubina è un legame di tipo fisico e quindi facilmente reversibile; a livello epatico, la bilirubina indiretta è in grado di attraversare la membrana degli epatociti (grazie alla presenza di un trasportatore aspecifico, ligandine) e passare all interno delle cellule. Negli epatociti la bilirubina viene trasportata all interno del reticolo endoplasmatico dove viene coniugata con 2 molecole di acido uridin-difosfo-glicuronico (UDFGA), per azione dell enzima glucuronil-transferasi. Da questa coniugazione si forma bilirubina diretta (coniugata) che viene prima trasportata all apparato di Golgi e da qui escreta attraverso il polo biliare della cellula, grazie alla presenza di un trasportatore specifico. 8/113 - [Pagina 10]

11 Sistema reticolo endoteliale GLOBULI ROSSI EME BILIRUBINA Plasma: BILIRUBINA ALBUMINA complesso BILIRUBINA - ALBUMINA BILIRUBINA sulle membrane cellulari Fegato BILIRUBINA Catabolismo degli enzimi contenenti eme Reticolo endoplasmatico glucuronazione GLUCURONIDI DI BILIRUBINA Secreti al polo biliare Bile BILIRUBINA nella bile L escrezione della bilirubina coniugata è pressoché totale e soltanto una quantità trascurabile refluisce verso il polo vascolare dell epatocita e può essere presente in circolo (<0,20 mg/100 ml). La bile contenente la bilirubina subisce una ulteriore trasformazione nella colecisti, dove viene soprattutto concentrata e quindi attraverso il coledoco e lo sfintere di Oddi passa nell intestino tenue. Nell intestino, soprattutto nel colon, avviene l ultima tappa del metabolismo della bilirubina, che ad opera della flora batterica intestinale, viene trasformata in urobilinogeno. Una parte dell urobilinogeno viene riassorbito a livello intestinale e mediante il circolo enteroepatico ricondotto al fegato, che lo capta e lo riversa nuovamente nell intestino; in condizioni fisiologiche sono una piccola parte dell urobilinogeno sfugge al fegato e passa nel circolo generale giungendo al rene: trattandosi di sostanze idrosolubili possono attraversare il filtro glomerulare ed essere eliminate con le urine. La loro quantità è talmente modesta, che con i comuni metodi biochimici non si rilevano nelle urine, per cui la loro presenza acquista sempre un significato patologico. 9/113 - [Pagina 11]

12 Bile Bilirubina coniugata (maggior parte) Intestino Deconiugazione e trasformazione in urobilinogeno (minima parte) ESCREZIONE con le feci RIASSORBIMENTO da parte del circolo enteroepatico CAPTAZIONE epatica ESCREZIONE con la bile ESCREZIONE in circolo Rene FILTRAZIONE renale ESCREZIONE urinaria 10/113 - [Pagina 12]

13 PATOGENESI DEGLI ITTERI Gli itteri vengono classificati in rapporto al diverso meccanismo di formazione della iperbilirubinemia di volta implicato nell insorgenza di questa produzione. L ittero può manifestarsi per: eccessiva produzione di bilirubina: casi in cui il fegato non riesce ad eliminare l eccesso di produzione; difetti di captazione della bilirubina: da parte del trasportatore aspecifico; difetti di coniugazione della bilirubina: dovuti a danni degli enzimi deputati alla glucuronazione della bilirubina; difetti di escrezione della bilirubina: la coniugazione avviene normalmente, ma la secrezione al polo biliare non funziona; difetti da ostruzione meccanica delle vie biliari: la bile non riesce a passare nell intestino tenue a causa di un calcolo che ostruisce le vie bilian. Tutti questi sono meccanismi, che con modalità diverse, portano alla ritenzione di bilirubina nell organismo. CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA DEGLI ITFERI A) DA IPERPRODUZIONE DI BILIRUBINA Cause emolisi distruzione di globuli rossi maturi con un turnover accelerato rispetto al normale e riciclaggio dell eme; eritropoiesi inefficace: distruzione dei precursori eritrocitari (eritroblasti) a livello midollare e riciclaggio dell eme; produzione epatica di bilirubina si tratta di condizioni rare, in cui l agonismo dei citocromi epatici è troppo accelerato. Sono caratterizzati da: iperbilirubinemia indiretta; ( coniugata all albumina) urobilinuria; feci ipercoliche. Descrizione degli eventi: Quando la bilirubina è prodotta in eccesso, giunge al fegato in quantità maggiore, costringendo l organo ad un sovraccarico di lavoro metabolico; d altra parte, il fegato è in grado di aumentare la capacità di captazione di questa sostanza (anche di 10 volte rispetto ai valori normali), mentre la capacità di coniugazione e di escrezione possono aumentare in misura molto minore (massimo 5 volte): si tratta di una tappa limitante nel processo di metabolizzazione della bilirubina. Ne consegue che la quantità di bilirubina metabolizzata risulta proporzionalmente inferiore di quella captata dal fegato, finché si verificherà un aumento di bilirubina indiretta in circolo (quando la quantità di bilirubina è 11/113 - [Pagina 13]

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