La terapia dei GIST: lo stato attuale

Transcript

1 Dott. Paolo G. Casali Responsabile Struttura Semplice Trattamento Medico Sarcomi Adulto Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Sintesi della relazione e del dibattito col pubblico al 2 Incontro Nazionale A.I.G. I GIST: parlandone con i pazienti. Milano, 21 febbraio 2009 La terapia dei GIST: lo stato attuale E molto importante, secondo il dottor Casali, l attività svolta dalle associazioni dei pazienti GIST nel mondo, che perserguono gli interessi dei pazienti e si occupano della ricerca medica. Esiste una peculiarità in Italia dove, a differenza del resto d Europa e degli USA, l elenco delle malattie rare non comprende i tumori rari, e quindi i GIST. Non c è alcun senso in questa esclusione poiché c è un consenso dell Istituto Superiore di Sanità, che gestisce la rete nazionale delle malattie rare e c è un consenso della Regione Lombardia. Il problema non è solo formale, perché alcune indicazioni di farmaci Off Label (cioè farmaci omologati per altre patologie che, in alcuni casi, possono venire impiegati anche nella cura dei GIST) potrebbero essere remunerate dal Sistema Sanitario Nazionale sfruttando la normativa sulle malattie rare, ma così non è perché i tumori rari non sono compresi nell elenco di queste malattie. Questo è un grosso problema sia per i pazienti che per gli oncologi che li hanno in cura. Focalizzando l attenzione sulla Rete Tumori Rari (RTR) che l'istituto Nazionale Tumori coordina dal 1997, il dottor Casali auspica di sottrarla alla condizione di progetto, con finanziamenti a termine, per trasformarla ad una condizione di progetto permanente; la governance di questo progetto potrebbe passare alle Regioni attraverso la conferenza Stato-Regioni; è comunque qualcosa in divenire e la comunità dei pazienti può avere un ruolo importante perché ciò accada. La RTR è un progetto che sta coinvolgendo molte decine di reparti oncologici in Italia. Ha parlato del meccanismo patogenetico dei GIST che nulla ha a che vedere con la causa della malattia. Non si conosce la causa dell'insorgenza dei GIST, ma solo il meccanismo attraverso il quale il GIST si produce. La novità dei farmaci a bersaglio molecolare ha ribadito il dottor Casalista nel fatto che questi agiscono proprio sul meccanismo patogenetico; farmaci come il Glivec sono molto specifici e colpiscono il meccanismo attraverso cui il recettore si attiva, impedendo la catena di eventi che dal recettore vanno al nucleo della cellula che si moltiplica e dà luogo alla progressione tumorale. La chemioterapia convenzionale, invece, utilizza farmaci citotossici che agiscono direttamente sul nucleo della cellula, sulle cellule che si moltiplicano di più, come quelle tumorali e non solo; per questo motivo si hanno molti effetti collaterali quali vomito, caduta dei capelli, abbassamento dei globuli bianchi ecc. Anche i farmaci a bersaglio molecolare hanno degli effetti collaterali, ma sono più specifici. Esiste il tema della complessità molecolare del GIST. Il GIST in realtà è una malattia più semplice di altre, quali per esempio i tumori epiteliali che sono tumori più complessi, perché comportano alterazioni molteplici dei recettori; in questi tumori, infatti, è più difficile colpire selettivamente tutte le alterazioni biologiche, mentre nel GIST i recettori alterati sono c-kit e

2 PDGFRA. Ci sono diverse alterazioni di c-kit, a carico dei diversi esoni, ci sono alterazioni di PDGFRA e ci sono GIST che non hanno alterazioni di recettori, i cosiddetti GIST Wild Type. Grazie a questa relativa semplicità della malattia GIST si utilizzano farmaci a bersaglio molecolare e i GIST vengono assunti a modello di quello che succederà nel prossimo futuro per tumori più complessi. Anche per questo, nonostante siano tumori rari, i GIST sono oggi molto studiati con investimenti in termini di ricerca, che non trovano paragoni con altre neoplasie anche più frequenti. La diagnosi patologica di GIST tende a comprendere oggi l analisi molecolare. Nella dichiarazione sottoscritta dalle associazioni di pazienti a Baveno nel 2008, l analisi mutazionale è stata inserita come un requisito della buona diagnosi patologica; molti laboratori di Anatomia patologica in Italia la eseguono, come quello di Istituto Nazionale Tumori. La RTR sta offrendo la possibilità di fare analisi mutazionali attraverso l anatomia patologica di Treviso, grazie al dott. Dei Tos che sta dando un contributo enorme alla centralizzazione della diagnosi patologica dei GIST. Nelle Clinical Recommendations dell ESMO (Società Europea di Oncologia Medica) l analisi mutazionale è fortemente raccomandata, in perfetto accordo tra comunità dei ricercatori e comunità dei pazienti. Altro tema importante trattato dal dottor Casali è stato l approccio multidisciplinare nel trattamento dei GIST, che è l approccio corretto nella fase di stadiazione di malattia; eppure molte delle difficoltà cui i pazienti vanno incontro dipendono proprio dalla difficoltà di accedere a gruppi multidisciplinari. In questa direzione vanno gli sforzi del dottor Casali e della RTR, che offre competenze multidisciplinari distribuite su tutto il territorio, competenze che, diversamente, non sarebbe possibile avere in una sola istituzione. Molto interessante è il problema dei micro-gist. Questi sono dei piccoli GIST che i patologi hanno riscontrato in numero straordinario nella popolazione senza malattia clinicamente evidenziabile; circa il 20-30% degli stomaci asportati per altri motivi hanno mostrato sotto il profilo istologico la presenza di piccoli GIST che non arrivano alla fase clinica. In qualche caso, non frequentemente però, portano alla malattia conclamata. Qualche anno fa sarebbe stato inconcepibile pensare che un tumore raro avesse un corrispettivo preclinico così frequente - ha precisato il dottor Casali. Ciò vuol dire che esistono GIST che hanno un rischio quasi zero di recidivare. Sul piano istologico però non c è la possibilità di distinguere quali GIST hanno rischio zero e quali no, per questo i GIST sono tutti considerati maligni. Attualmente tre fattori possono dare un idea del rischio probabilistico di recidiva: la dimensione del tumore, la conta mitotica e la localizzazione del tumore. Le probabilità di rischio sono determinate dalle frequenze su popolazioni, ciò comporta il problema di tradurre le probabilità delle frequenze in prospettiva individuale e questa difficoltà si presenta quando si devono prendere delle decisioni cliniche, decisioni che devono essere condivise proprio perché gli oncologi si rifanno a delle probabilità delle frequenze e ciò costituisce un incertezza. I GIST sono un modello delle terapie a bersaglio molecolare non solo per i ricercatori, dal punto di vista sperimentale, ma anche per i clinici i quali nei GIST hanno imparato a riconoscere delle modalità di risposte tumorali che non conoscevano prima. I clinici sono stati abituati da sempre a considerare come risposta terapeutica la riduzione della lesione, ma alcuni pazienti GIST hanno una malattia in risposta nonostante un ingrossamento della lesione, perché la risposta dal punto di vista

3 radiologico a volte comporta un ingrossamento della lesione anziché una riduzione; questo vale non solo per i GIST ma per molti tumori solidi in risposta a farmaci a bersaglio molecolare. La certezza di ciò si ha non solo nel buon esito dei pazienti, ma anche perché istologicamente questo corrisponde ad un impoverimento delle cellule neoplastiche, che non scompaiono completamente, però, diminuiscono in maniera drammatica. La comprensione nuova dei criteri di risposta vale anche in senso opposto: là dove oggi si considerano in progressione di malattia casi che prima non sarebbero stati riconosciuti come tali. E' il caso per esempio di un piccolo nodulo un po più denso all interno di una lesione, altrimenti considerata in risposta, che oggi, a differenza del passato, indica che la malattia è in progressione, perché questo è un particolare modo in cui i GIST possono progredire durante la terapia con Glivec. La PET, accendendosi, può confermare questo tipo di progressione esattamente come, spegnendosi, può confermare che la malattia risponde alla terapia; lo spegnimento della PET è un fatto funzionale metabolico, che dipende dal fatto che il farmaco sta agendo sul recettore e quindi sta spegnendo la cellula, pur se la lesione rimane. Per questo è fondamentale mantenere la continuità nella terapia. L intensità della dose è fondamentale per mantenere la risposta e -ha detto il dottor Casali- ci vuole molta collaborazione tra medico e paziente per mantenere la continuità della terapia cercando di superare al meglio gli effetti collaterali. Problema della dose di Glivec. Anche se non si hanno i risultati definitivi di uno studio randomizzato iniziato nel 2001, che valutava la differenza di esito tra il dosaggio di Glivec 400mg e il dosaggio di 800mg, ad oggi i clinici non hanno riscontrato differenze di risposta tra l uno e l altro dosaggio tranne che in alcune alterazioni di KIT, come nei pazienti con mutazione nell esone 9 che beneficiano di 800 mg. Su questo argomento c è una critica da parte della comunità internazionale dei pazienti GIST, che ha fatto un suo studio osservazionale dal quale ha ricavato che l utilizzo di 800 mg dà invece una risposta migliore. E questo un argomento sul quale si deve ancora molto approfondire. La resistenza secondaria si ha in pazienti metastatici che, dopo una risposta iniziale con malattia stabile, non rispondono più alla terapia e la malattia progredisce. Per questo motivo i medici osservano con attenzione le TC e le RM per rilevare segni precoci di progressione di malattia. Alcuni pazienti che hanno avuto progressione durante il trattamento con 400mg di Glivec, hanno avuto un beneficio dall aumento di dose a 800mg, mentre altri sono dovuti passare a Sutent, che è il farmaco di seconda linea. Sutent è un anti tirosina chinasi, simile a Glivec, ma in più ha un attività anti angiogenica, cioè inibisce la formazione dei piccoli vasi sanguigni che nutrono la neoplasia; Sutent tende ad avere una migliore attività sull esone 9, su Wild Type e su alcune mutazioni secondarie. Una prospettiva di ricerca molto importante per capire perché alcune mutazioni secondarie non rispondono alla terapia è il modelling. Si è riusciti a modellizzare il recettore nelle sue varie configurazioni, in modo tale che al computer si è in grado di immaginare se una certa molecola (cioè un farmaco) può agire su quel recettore; uno dei meccanismi classici di resistenza a Glivec è, infatti, un alterazione del recettore, per cui il farmaco non riesce ad entrare nella tasca recettoriale e questo è un meccanismo di resistenza. Ha aggiunto però il dottor Casali che non più del 50% dei casi di progressione sono dovuti ad una mutazione secondaria, cioè all acquisizione di una quotazione diversa dell oncogene, perché c è una eterogeneità della resistenza per cui lo stesso paziente può avere più mutazioni secondarie.

4 Tema rilevante è altressì quello dei livelli plasmatici di Glivec, argomento molto dibattuto, al momento, non solo dalla comunità internazionale dei pazienti (che nella dichiarazionedi Baveno 2008 hanno richiesto il dosaggio plasmatico come analisi di routine nei GIST), ma anche dalla comunità medica, che ha interesse di ricerca nella valutazione dei livelli plasmatici. E un elemento che potrebbe avere un utilizzo clinico immediato in certi casi -ha detto il dottor Casali- ma ancora non è noto se la modifica della dose terapeutica in base ai livelli plasmatici dia effettivamente beneficio nel lungo termine. Necessitano studi clinici mirati per assumere dei comportamenti clinici che siano la conseguenza di livelli plasmatici diversi. La quantità di malattia iniziale (cioè la dimensione della massa) influisce in qualche modo sulle probabilità di resistenza; è probabile che la prognosi dei pazienti che iniziano oggi con terapia Glivec, anche con malattia metastatica, sia migliore perché vengono trattati in situazione di malattia con una massa minore rispetto a quella dei prima studi. Mentre è noto che la chirurgia della malattia in progressione non è efficace, resta ancora da stabilire se la chirurgia della malattia residua, in situazione di ' risposta alla terapia farmacologica, possa essere utile alla sopravvivenza globale del paziente. Gli studi clinici in corso mirano ad appurare se pazienti con GIST in risposta da sei a dodici mesi dall'inizio della terapia, possano trarre beneficio a lungo termine dall intervento chirurgico sul residuo. Uso adiuvante di Glivec (cioè dopo chirurgia completa, allo scopo di prevenire il riformarsi della malattia). Il primo studio americano randomizzato contro placebo, che valutava l uso adiuvante di Glivec per un anno in pazienti con malattia localizzata completamente rimossa, conclusosi nell aprile 2007, ha dimostrato che ad un anno c era una differenza, in termini di libertà da recidiva, a favore dei pazienti che ricevevano Glivec rispetto a quelli che non lo ricevevano. Successivamente è stato iniziato un secondo studio europeo/australiano, per valutare l uso adiuvante di Glivec per due anni, invece che uno; lo studio ha reclutato 900 pazienti e sarà necessario attendere alcuni anni per poter valutare la differenza di sopravvivenza globale. Il problema, ha sottolineato il dottor Casali, è di capire quanto il vantaggio in termini di libertà di recidiva si traduca o meno in vantaggio di sopravvivenza globale e questo i medici non lo sanno ancora; per la chemioterapia citotossica tradizionale, somministrata in funzione adiuvante, esistono i riscontri di un vantaggio, ma la terapia a bersaglio molecolare ha un meccanismo d azione nuovo e non ci sono altri esempi di terapie a bersaglio molecolare date in funzione precauzionale in un tumore solido. Se il numero di recidive diminuirà, sarà stato dimostrato un vantaggio, ma ad un anno è prematuro dirlo, ci vorrà un lungo follow-up. Glivec adiuvante potrebbe risultare vantaggioso nel ritardare il tempo alla recidiva, il che è stato dimostrato dallo studio ad un anno; sarà interessante osservare anche a due, tre o più anni. Bisogna inoltre capire se i pazienti che dovranno assumere di nuovo Glivec, nel caso di recidiva, non abbiano poi uno svantaggio dall aver assunto Glivec in funzione precauzionale e, quindi, duri di meno la libertà dalla resistenza secondaria, anche se dati molto preliminari suggerirebbero di no. In questo periodo di incertezza, in attesa dei risultati degli studi clinici, è giusto che il paziente abbia la possibilità di decidere se fare o no la terapia adiuvante di Glivec.

5 Rimangono molti problemi ancora da investigare, perché gli studiosi non hanno ancora una conoscenza esatta della storia naturale dei GIST. I ricercatori italiani hanno fatto un grande sforzo in tal senso, eseguendo un analisi retrospettiva che è andata indietro di venti anni; sono state recuperate e riviste tutte le diagnosi dei tumori del tratto gastro-intestinale che probabilmente erano GIST; è stata eseguita la biologia molecolare di tutte queste diagnosi; sono stati raccolti i dati clinici e nel giro di qualche mese ha comunicato il dottor Casali- si dovrebbero avere i dati su un migliaio di pazienti, il che darà un idea più precisa della storia naturale della malattia. Diamo di seguito una sintesi di alcuni argomenti dibattuti tra i pazienti ed i relatori a fine presentazione, nello spazio riservato alle domande. Un paziente ha chiesto chiarimenti sui GIST Wild Type e sulla differenza con gli altri recettori. Il dottor Casali ha risposto che i GIST cosiddetti Wild Type non rivelano le mutazioni note (soprattutto di KIT e PDGFRA), ma ne mostrano altre (ad esempio BRAF). Quindi è possibile che i GIST Wild Type abbiano delle alterazioni molto diverse rispetto alle mutazioni già conosciute. Sutent potrebbe essere più efficace grazie a questa differenziazione dei recettori, o grazie all effetto anti angiogenico di Sutent, o ancora può darsi che ci sia un attività di Sutent verso altri recettori, così come potrebbe darsi che altri farmaci come Sorafenib possano avere maggiore attività su alcune di queste alterazioni. Un paziente che ha visto l accensione della PET fatta dopo un interruzione di Glivec per 4 giorni, ha chiesto chiarimenti in merito. Il dottor Casali ha risposto che mentre radiologicamente l interruzione della terapia per pochi giorni non cambia la risposta alla TAC o alla Risonanza Magnetica, con la PET le cose sono diverse ed anche un interruzione di pochi giorni può riaccenderla, senza che questo significhi una ripresa della malattia. Ovviamente interruzioni di breve periodo non cambiano molto l evoluzione della malattia, mentre interruzioni più prolungate, che alterino l adesione al trattamento, sono da evitare perchè hanno un influenza maggiore sull evoluzione della malattia. Un paziente ha chiesto chiarimenti sull uso adiuvante di Glivec in caso di GIST a rischio intermedio, poiché è questo il caso in cui esiste maggiore incertezza. Il dottor Casali ha risposto che in realtà il quesito se c è un beneficio o no vale anche per i GIST ad alto rischio; è chiaro che per tumori ad alto rischio, in presenza di un vantaggio documentato a breve termine, si sarà propensi a fare la terapia adiuvante, viceversa se il rischio è basso si tende a non prescriverla. Oggi il rischio intermedio è meglio caratterizzato, in termine di rischio reale, dal fatto che come fattore di rischio si è aggiunta la localizzazione del tumore agli altri due fattori (indice mitotico e diametro tumorale). Pertanto la decisione di iniziare una terapia adiuvante per i rischi intermedi è individuale e deve essere condivisa tra medico e paziente. Un paziente ha chiesto in base a quali criteri si stabilisce il dosaggio di Glivec per quei pazienti ai quali non è stata fatta l analisi mutazionale. Se non si conosce l analisi mutazionale ha detto il dottor Casali- si inizia con 400mg di Glivec e la PET potrà dare una valutazione abbastanza rapida della risposta. Tuttavia è importante ottenere l'analisi mutazionale per impostare correttamente la terapia farmacologica. La necessità di usare una dose più alta può valere per l esone 9 e per Wild Type; è chiaro che ad un paziente con esone 9, che sta rispondendo bene a 400mg è difficile

6 consigliare se continuare con 400 mg o se aumentare la dose ad 800mg; una risposta definitiva non c è. Per cautela si raccomanda di far iniziare con 800mg di Glivec un paziente con una mutazione nota dell esone 9. Un paziente ha chiesto se il cibo ha influenza sull origine di questa malattia e se c è familiarità nei GIST. Il dottor Casali ha risposto che non valgono nei GIST i fattori di rischio che valgono invece per i tumori epiteliali, i quali nascono sul versante interno della parete dello stomaco la mucosa- che ha contatto con il cibo e in tal caso in qualche modo i fattori di rischio possono influire. In realtà l eziologia dei GIST non è nota, ma è nota solo la patogenesi. Per quanto attiene alla ereditarietà la risposta è che non c è ereditarietà; esistono rarissimi casi di famiglie con GIST (ma si tratta di pochi casi in tutto il mondo), con mutazioni nelle cellule germinali che trasmettono la malattia; esistono delle sindromi predisponenti come la Neurofibromatosi (NF1), ma sono casi meno frequenti nell ambito dei GIST.