Dott. Paolo G. Casali (Responsabile Struttura Semplice Trattamento Medico Sarcomi Adulto, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano)

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1 Dott. Paolo G. Casali (Responsabile Struttura Semplice Trattamento Medico Sarcomi Adulto, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano) Intervento al 1 Incontro nazionale A.I.G. Approfondimento medico sui GIST: parliamone con i pazienti. Milano, 1 Marzo 2008 Panoramica sulla patologia e sullo stato dell arte (linee guida ESMO) La giornata di oggi rappresenta un momento molto particolare per noi medici: è una delle prime volte in cui, in un evento pubblico ci confrontiamo con un gruppo di pazienti sul merito della loro malattia. Quotidianamente lo facciamo, singolarmente, anche con molti dei presenti, e farlo insieme non è diverso dal farlo singolarmente, però certamente è una novità. In qualche modo è una novità per l Italia: nell ambito dei pazienti affetti da sarcomi ora c è una Associazione GIST. In Italia abbiamo alcune associazioni di pazienti (nell ambito dei sarcomi, c è una associazione sui liposarcomi), ma certamente su una scala diversa da quella su cui opera A.I.G. in questo momento. L Associazione Italiana GIST ha peraltro un background internazionale. La comunità dei pazienti con GIST a livello internazionale è ormai molto forte, e credo che in questo senso i GIST siano un modello non solo dal punto di vista scientifico e terapeutico, ma anche per quanto riguarda la strutturazione di comunità di pazienti che possono porsi degli obiettivi molto importanti. Nel preparare questa presentazione generale sulla malattia ho usato le diapositive che faccio vedere in genere in riunioni scientifiche. Ho pensato che così fosse giusto dopo avere dato un occhiata alla lista delle domande che alcuni dei presenti hanno fatto pervenire prima dell incontro, perché sono esattamente le stesse domande che mi farebbero degli oncologi: è grande la consapevolezza culturale della comunità dei pazienti affetti da GIST. Ieri, 29 febbraio, si è celebrata la Prima Giornata Europea delle Malattie Rare. I tumori rari sono di fatto malattie rare, ma in Italia i tumori rari non sono compresi nell Elenco nazionale delle malattie rare, come invece lo sono in tutti gli altri paesi del mondo. Il motivo è banale: l elenco delle malattie rare era nato per esentare dal ticket i pazienti con malattia rara e, poiché i tumori sono già esenti dal ticket, si è pensato fosse inutile inserirli. Attualmente quell elenco, però, viene usato per una serie di altre finalità, tra le quali il finanziamento della ricerca indipendente, e, a causa del fatto che i tumori non sono compresi nell elenco delle malattie rare, i ricercatori non possono accedere a questi finanziamenti. Questa è una battaglia che si sta facendo da anni: è una battaglia burocratica, e, come tale, non è facile. In questa prima Giornata Europea delle malattie rare, sono state lanciate una serie di iniziative in tutta Europa, anche in Italia, a Milano presso la Regione, a Roma all Istituto Superiore di Sanità, e questo primo convegno medici-pazienti con GIST coincide con tali iniziative. In effetti il 2008 da diversi punti di vista può essere considerato l anno delle malattie rare. Quest anno il progetto della Rete Tumori Rari, che INT sta portando avanti da molti anni, farà un salto tecnologico notevole: sarà la prima rete collaborativa italiana per l oncologia che utilizzerà strumenti telematici fortemente innovativi, tra l altro pienamente a norma per quanto riguarda la legge sulla privacy e una serie di normative abbastanza rigorose, e permetterà la collaborazione tra gli oncologi che hanno in cura i pazienti con GIST su tutto il territorio nazionale. L incidenza dei GIST è di 1,5 nuovi casi all anno. Ciò significa che, su italiani, ogni anno 1,5 di loro si ammala di GIST; questo pone intorno al migliaio l ordine di grandezza dei nuovi casi di GIST all anno in Italia. I GIST sono, quindi, una malattia rara ma non rarissima. E importante osservare che le malattie rare lo sono singolarmente, ma non sono rare cumulativamente. Qualunque definizione si voglia adottare di tumore raro, anche la più conservativa, farà sì che i tumori rari rappresentino una frazione importante dei tumori, anche un quarto di tutti i tumori. Quindi, i tumori rari, considerati tutti insieme, sono moltissimi. Il problema è che sono tanti come entità, e quindi sono rari singolarmente. E importante avere presente questo, perché ciò significa 1

2 che il tema delle malattie rare è un problema sociale, anche se lo si valuta quantitativamente. E chiaro che, dal punto di vista etico, il paziente con una malattia rara ha gli stessi diritti di un paziente con una malattia frequente. Ma appunto non è solo un problema etico, è anche un problema quantitativo! Fig. 1 Come si rileva dall articolo anatomo-patologico riportato nella Fig. 1, i GIST sono tumori rari, ma i mini-gist, cioè piccolissime lesioni che sono dei GIST da tutti i punti di vista ma che appunto sono microscopici, sembrerebbero frequenti. In casistiche chirurgiche di pazienti operati per altri motivi o in casistiche autoptiche (in pazienti, quindi, non affetti da GIST), si è trovato nel 20% dei casi un mini-gist. Ciò sembra strano perché, in genere, le lesioni pre-neoplastiche sono frequenti nei tumori piu diffusi: nel carcinoma del colon, per esempio. Colpisce la frequenza notevole dei minigist in un tumore raro. Sono forme che non diventeranno mai cliniche e non daranno mai dei problemi. Ciò non è semplice da capire e da spiegare. I GIST sono una patologia compresa di recente: questo rende ragione del fatto che molte delle diagnosi effettuate qualche anno fa diagnosticavano altro e non GIST. Non erano errori anatomopatologici: semplicemente mancava l entità nosografica, la malattia. Nel 1962 Stout ha cominciato a descrivere quelli che oggi chiamiamo GIST e li definì come Leiomiomi e Leiomiosarcomi. Fino agli anni 90 una diagnosi corretta di GIST era di Leiomioma, Leiomiosarcoma, Leiomioblastoma, una dizione diversa,cioè, da quella di GIST. Soltanto a partire dalla fine degli anni 90 si è andata definendo la formulazione di Tumore Stromale Gastrointestinale, il cui acronimo è GIST. Nel 2000 su Science comparve un articolo giapponese che descriveva la mutazione di c-kit come l evento fondamentale della patologia dei GIST. Da qui sono derivanti tutti gli ulteriori studi su questa malattia. 2

3 Un tumore è composto da cellule trasformate, e una cellula trasformata dà luogo ad un tumore che ha alcune caratteristiche: un tumore maligno, per esempio ha in particolare la possibilità di dare metastasi, cioè di dare origine a isole di tessuto tumorale altrove, al di là dell organo di partenza (Fig. 2) sbilanciamento fra proliferazione e apoptosi blocco differenziazione e instabilità genetica infiltrazione metastasi Fig. 2 Quella nella Fig. 3 è una cellula neoplastica. Ci sono molti elementi in una cellula, però due sono rilevanti: il DNA nel nucleo della cellula e i Recettori sulla superficie della cellula. La malattia tumorale, il cancro, è in effetti una malattia dei geni; essenzialmente sono coinvolti gli oncogeni nella patogenesi, cioè nelle modalità con le quali un tumore origina. Il cancro quindi è una malattia dei geni, cioè del DNA. Fig. 3 3

4 Che cosa succede nei Gist? Nella Fig. 4 è evidenziata la cellula, la membrana cellulare (cioè l esterno) e il nucleo con il Dna. Quello indicato dalla freccia è un recettore sull esterno della cellula; alcune stimolazioni fisiologiche su questo recettore, attraverso delle cascate di eventi, producono dei segnali indirizzati verso il nucleo della cellula dove c è il DNA; un segnale, per esempio, è quello di far moltiplicare la cellula. Nei GIST un recettore, che è appunto KIT, risulta alterato. Normalmente esso è stimolato da un ligando fisiologico (stem cell factor), ma nei GIST si attiva da solo, quindi c è un attivazione costitutiva, come si dice in gergo, cioè il recettore parte da solo: questo è l evento patogenetico. In pratica questa auto-attivazione del recettore dipende da un evento nel DNA della cellula, cioè da una mutazione di un oncogene, descritta per la prima volta da Hirota nel 2000 e pubblicata su Science. Terapie molecolari mirate Chemioterapia Fig. 4 Da ciò nasce la terapia attuale che agisce a valle del recettore, prima della cascata di eventi che darebbe luogo a quei segnali sul nucleo della cellula che, successivamente, darebbero luogo alla progressione tumorale. Glivec è un farmaco molecolare mirato, cioè ha un bersaglio molecolare e interviene in un meccanismo che è al cuore della patogenesi della malattia, del modo cioè in cui si determinano i GIST. C è una grande differenza rispetto alla chemioterapia tradizionale: la chemioterapia citotossica è meno mirata e tende ad agire direttamente sul nucleo della cellula in maniera meno specifica. Mentre Glivec agisce specificamente su questo recettore, la chemioterapia agisce su tutte le cellule che si moltiplicano velocemente. (Per questo motivo la chemioterapia ha una serie di effetti collaterali, quali per esempio la caduta dei capelli: le cellule del cuoio capelluto si dividono molto attivamente e vengono colpite. Le cellule tumorali si dividono più rapidamente di quelle sane e quindi tendono a rispondere alla chemioterapia.) In questo consiste la grossa differenza concettuale: la chemioterapia citotossica agisce non specificamente sul nucleo della cellula direttamente, mentre le terapie cosiddette intelligenti, a bersaglio molecolare, tendono ad agire sui recettori posti sulla superficie della cellula, o sui segnali che da essi promanano al nucleo della cellula. Glivec è un farmaco attivo, innanzitutto, su due malattie rare, GIST e Leucemia Mieloide Cronica (LMC), che hanno la stessa incidenza e meccanismi patogenetici sovrapponibili. E inconsueto per un farmaco efficace in due malattie rare, cioè un farmaco orfano riservato a malattie poco diffuse, ricevere una tale attenzione: certamente Glivec è diventato così famoso perchè è stato uno dei primi esempi di terapia a bersaglio molecolare. 4

5 Gli oncologi medici, peraltro, affermano che l ormonoterapia è una forma di terapia a bersaglio molecolare, ed essa esiste da molti decenni. Questo è vero, ma certamente, tra i nuovi farmaci intelligenti di ultima generazione, Glivec è stato il prototipo. Per questo motivo molti ricercatori stanno studiando i GIST, e questa è la fortuna, tra virgolette, dei pazienti con GIST. L impatto clinico di Glivec è stato notevole nei GIST e nella LMC, anche se occorre ricordare che Glivec è stato concepito in origine per la cura della LMC: questa è stata, per inciso, la prima neoplasia in cui si è riconosciuto come evento patogenetico un alterazione dei cromosomi, quindi dei geni. Successivamente si è compreso che Glivec non agisce solo sulla tirosina-kinasi implicata nella LMC, ma agisce su altre due tirosin-kinasi: KIT e PDGFR, due recettori che si trovano sulla superficie della cellula e che sono alterati nei GIST. Infatti, non c è solo KIT implicato nella patogenesi dei GIST, ma anche PDGFR, meno frequentemente, in una percentuale di casi che può essere del 5%- 10%. L alterazione di questi recettori dà luogo ad una cascata di eventi che porta a dei segnali che rappresentano la patogenesi del tumore. In oncologia, la diagnosi di malattia è sempre patologica, ed è fondamentale. L oncologo è in una situazione diversa rispetto agli altri medici: per esempio, se il pediatra fa diagnosi di morbillo, in prima persona egli è responsabile della diagnosi e della terapia; un oncologo medico, invece, lavora sempre su una diagnosi fatta da un patologo. E da notare come la diagnosi di un tumore raro non sia semplice proprio perché è una malattia rara, non ci sono molti casi nella popolazione, l esperienza personale del patologo sarà inevitabilmente limitata, ed è fisiologico che ci possano essere errori diagnostici. Per questo motivo, la Rete Tumori Rari tende a rivedere sistematicamente le diagnosi istologiche. Estensione di malattia localizzata sistemica Fig. 5 Fig. 5 - Dopo la diagnosi patologica si fa in genere una stadiazione di malattia, cioè si verifica l estensione di malattia. I tumori sono malattie localizzate che, però, possono diventare sistemiche, quando cioè sviluppano metastasi. Nella fase di stadiazione, l oncologo verifica l eventuale presenza di metastasi. 5

6 Trattamento radioterapia chirurgia terapia medica Fig. 6 Fig. 6 - Il trattamento tende ad essere sempre multidisciplinare e in oncologia questo è importantissimo. Per qualche tempo si era pensato che le nuove terapie a bersaglio molecolare potessero rendere meno multidisciplinare l oncologia, ma non è stato così: la multidisciplinarità continua ad avere massima importanza anche nell epoca delle terapie a bersaglio molecolare. I GIST sono anche in questo senso un modello di come anche la terapia medica fondata su terapie a bersaglio molecolare possa integrarsi con altre modalità terapeutiche (in primo luogo, la chirurgia). Liberi da malattia Fig. 7 Fig. 7 - Dopo una chirurgia completa, esiste una fase di follow-up che corrisponde ad una fase di assenza della malattia; l assenza di malattia visibile non è tuttavia una condizione assoluta di guarigione. 6

7 Infatti, si possono verificare delle recidive, in genere entro pochi anni, ma a volte anche nel lungo termine, recidive tardive, cioè, anche in tumori che di solito recidivano, per lo più, entro 3-5 anni. Il dato importante da comprendere in queste curve di sopravvivenza è che anche quando la curva di sopravvivenza non accenna a diventare rettilinea, cioè a non scendere più, non vuol dire non essere guariti. In oncologia esiste il concetto di guarigione; se quella piccola probabilità che ancora c è, dopo un certo numero di anni, di avere una recidiva volesse dire non essere guariti, allora ognuno di noi dovrebbe essere ammalato, oggi, di infarto, ictus, etc., perché per ognuno di noi la probabilità in questo momento di avere un infarto o un ictus, o quant altro, entro cinque anni, è certamente superiore a quella probabilità del paziente con GIST di avere una recidiva di malattia dopo diversi anni da una chirurgia completa di una malattia localizzata. E importante avere presente questo, perché è vero che non esiste un concetto di guarigione in senso assoluto, ma esiste un concetto di guarigione in senso pratico. Altrimenti dovremmo sentirci tutti malati. 60% 60 (0-80) aa M > F 30% 10% Fig. 8 Fig. 8 - I GIST sono in più della metà dei casi una patologia dello stomaco. Negli altri casi, per lo più, sono una patologia dell intestino tenue (nel quale non si sviluppano molti tumori, di solito tumori rari, come linfomi, tumori neuroendocrini, GIST, nonostante la sua lunghezza sia di circa sei metri). E importante comprendere che i GIST sono tumori diversi dai tumori epiteliali, i più frequenti dello stomaco e del colon; i GIST sono tumori rari del tubo gastroenterico del tutto diversi da quelli più frequenti. Fig. 9/10/11- Nelle diapositive sono presentate le tre forme in cui i GIST possono presentarsi: una massa addominale, un addome acuto per una emorragia, un reperto incidentale di una indagine radiologica o di una indagine endoscopica. In effetti molte di queste lesioni non vengono nemmeno biopsiate se sono molto piccole, probabilmente molte di loro sono dei GIST ma molto probabilmente non daranno luogo a nessun problema clinico, perché come si diceva prima i mini-gist sono tanti, i piccoli GIST che l endoscopista può vedere incidentalmente non sono pochi e i GIST in senso clinico, quelli di cui stiamo parlando, sono appunto molti di meno. 7

8 Massa (TAC/RM/eco) Fig. 9 Massa (TAC/RM/eco) Addome acuto (emorragia digestiva, emoperitoneo, perforazione) Fig. 10 Massa (TAC/RM/eco) Addome acuto (emorragia digestiva, emoperitoneo, perforazione) Rilievo endo/laparoscopico o laparotomico occasionale Fig. 11 8

9 Fig Ci sono dei fattori prognostici, dei fattori cioè che possono cambiare il rischio di recidivare e sono fondamentalmente due, a parte la sede: le dimensioni (il diametro tumorale della malattia) e l indice mitotico. Negli esami istologici sono indicate le dimensioni della lesione e soprattutto l indice mitotico. diametro tumorale Fig. 12 Fig L indice mitotico è il numero di cellule che si dividono; più cellule si dividono più la malattia ha una certa aggressività. Questo è il motivo per cui l indice mitotico ha importanza per capire qual è il rischio di recidiva. In effetti ci sono molti GIST che hanno un indice mitotico molto basso e dimensioni non eccessive. Essi hanno un rischio praticamente uguale a zero di recidivare; sono forme che guariscono con la chirurgia e in questi casi non si penserà ad alcun trattamento adiuvante complementare alla chirurgia, semplicemente perché il rischio è molto basso. Naturalmente, rischio basso non vuol dire rischio zero in senso assoluto. Qualche paziente recidiverà anche se il suo tumore era molto piccolo e l indice mitotico era molto basso. Ma si tratta di casi rari. indice mitotico Fig. 13 9

10 Il rischio è quello di recidivare non tanto localmente, quanto attraverso delle metastasi che nei GIST possono avvenire come si vede nelle Fig. 14 e 15 in due sedi principali: il peritoneo ed il fegato, anche se non solo in esse; certamente fegato e peritoneo rappresentano le due sedi più importanti di estensione sistemica del GIST. Estensione sistemica: Peritoneo Fig. 14 Estensione sistemica: Fegato Fig

11 Il peritoneo è la membrana che tappezza il tubo gastroenterico, l intestino ed è l altra sede in cui i GIST possono recidivare. Ne la presenza di lesioni nel peritoneo, ne la presenza di noduli epatici, in genere, danno molti sintomi, nel senso che il fegato è un organo che può benissimo compensare delle piccole mancanze di parenchima e spesso non si rileva alcun segnale nemmeno agli esami del sangue di funzionalità epatica. Il trattamento standard di un GIST è stato discusso in un evento di consenso europeo, che si è svolto nell ottobre 2007: ESMO, la Società degli Oncologi Medici Europei ha sponsorizzato questo evento di consenso che si è trasformato in Linee Guida ESMO sul trattamento dei GIST e dei sarcomi dei tessuti molli. Queste linee guida si trovano sul sito Web dell ESMO e sono state pubblicate da Annals of Oncology. (Si trovano anche nel sito di A.I.G. alla sezione Informazioni sui GIST > Protocolli di cura, ndr) Sono delle linee guida condivise tra gli esperti europei e alcuni esperti americani, invitati appunto ad un evento di consenso europeo, che ricambiava l invito che era stato rivolto alla nostra comunità di oncologi europei a partecipare ad un evento di consenso negli Stati Uniti, tenutosi a Boston nel dicembre 2006, e che è poi esitato nelle linee guida NCCN. C è corrispondenza sulla maggior parte dei punti tra le linee guida nord-americane e le linee guida europee dell ESMO. Così come la comunità internazionale dei pazienti con GIST è molto unita e solidale, così lo è anche la comunità dei medici che si occupano di GIST: c è per esempio una piccola mailing list a cui partecipano gli esperti di GIST di Milano, Parigi, Lione, Leuven, Londra, New York, Boston, Houston, Philadelphia, in cui vengono discussi casi clinici particolari. Gli oncologi che operano nei maggiori centri di queste città sono tra quelli che al mondo vedono il maggior numero di sarcomi e hanno un collegamento molto agile e informale; questo significa armonizzare la pratica clinica quotidiana. Dunque, vi è un armonizzazione di principio attraverso le linee guida, e vi è poi un armonizzazione quotidiana per quanto riguarda alcuni casi più complessi. In altri termini sarà difficile avere un parere diverso in ciascuna di queste città, non solo perché le linee guida sono state condivise da tutti questi centri, ma anche perchè i medici lavorano molto insieme. Questo è un fatto positivo e costituisce una garanzia per i pazienti. La terapia dei GIST è stata certamente rivoluzionata dall introduzione di Glivec. Joensuu H, et al. N Engl J Med 2001; 344: 1052 Fig

12 Fig E rimasto storico in questo senso l articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2001, nel quale veniva presentato il caso della prima paziente con GIST in fase metastatica, trattata con Glivec a partire dal marzo del L articolo fu pubblicato nell aprile del 2001, però la prima riunione alla quale partecipai per disegnare uno studio su Glivec nei GIST (che poi iniziò nel 2001) si tenne a Bruxelles nel Novembre E lo studio a cui hanno partecipato molti pazienti italiani, e continuano ad essere parte di questo studio. A distanza di pochi mesi dall inizio del trattamento della prima paziente al mondo, già si stava disegnando il primo studio globale: si trattava di due studi gemelli, uno negli Stati Uniti e l altro in Europa e Australia. Anche questo fatto dimostra che se in qualche parte del mondo si scopre una terapia efficace nei GIST, la latenza con cui questa nuova terapia si rende disponibile per i pazienti altrove è di qualche mese. E un impegno etico prima che scientifico, quello di fare arrivare al paziente italiano in tempi brevi i nuovi farmaci sui sarcomi e sui GIST. Sarebbe un fallimento per noi se non partecipassimo, nel giro di pochi mesi, ad uno studio clinico su un nuovo farmaco che prometta di avere una qualche efficacia. E noi non vuol dire solo l Istituto Nazionale Tumori di Milano, ma vuol dire l Italian Sarcoma Group, la rete per la ricerca clinica dei centri italiani sui sarcomi e sui GIST e la Rete Tumori Rari, la rete per l assistenza che collega decine di centri oncologici italiani per quanto riguarda alcuni tumori rari solidi dell adulto. Nello studio clinico discusso alla fine del 2000, che ebbe inizio nel Febbraio-Marzo 2001, furono inseriti 105 pazienti con GIST afferenti il nostro Istituto. Fu un momento molto significativo, perché questi 105 pazienti in quel momento non avevano molte opzioni terapeutiche, e da un giorno all altro apprendevano di avere una speranza molto concreta, perché già era chiaro che il farmaco funzionava. Fig. 17/18 - Lo studio era randomizzato e confrontava due livelli di dose: 400 mg e 800 mg al giorno. Oggi si sa che, almeno nel medio termine, 400 mg e 800 mg non sono molto diversi. L impressione, in generale, è che aumentare la dose dei farmaci biologici non sia necessariamente una cosa utile. C è una frase, in questo senso, che per l oncologo medico è un dogma: more is better. Più dose di chemioterapico si dà, meglio è. Le terapie ad alte dosi, come il trapianto di midollo, oggi evoluto nel trapianto di cellule staminali emopoietiche, sono il limite a cui ha teso la chemioterapia citotossica in questi anni, basandosi sul principio che appunto più si dà meglio è (naturalmente con il solo limite della tossicità al di fuori del midollo osseo). Ma appunto questo vale per la chemioterapia Invece, per i farmaci biologici, che hanno un meccanismo di azione completamente diverso, è chiaro che non necessariamente l aumento della dose è una buona cosa. Questa è la conclusione dei due studi randomizzati nei GIST. Studio randomizzato europeo/australiano Imatinib 400 mg R cross-over Imatinib 800 mg Fig

13 Progression free survival Overall Logrank test: p= (years) mg 800 mg Casali PG et al, ECCO Ann meet 2005 Fig. 18 Fig Esiste peraltro un sottogruppo di GIST, quelli con mutazione dell esone 9 di Kit, nei quali questi studi hanno evidenziato in realtà una differenza, nel senso che i pazienti che hanno iniziato con 800 mg sono andati meglio degli altri. Le linee guida dell ESMO suggeriscono, in termini pragmatici, che una mutazione dell esone 9 di KIT venga trattata convenzionalmente con 800 mg. Può anche essere legittimo un approccio diverso, cioè iniziare con 400 mg e vedere se c è una risposta, e se c è si continua con 400, se non c è si aumenta la dose ad 800 mg. Tuttavia, si valuterà la risposta con molta attenzione: per esempio si farà una PET, la si ripeterà dopo poche settimane, e si vedrà nel breve termine se c è una risposta o meno, e se non c è si aumenterà la dose ad 800 mg. Più pragmaticamente, si può iniziare direttamente a 800 mg. Questo si può fare limitatamente a questo sottogruppo dell esone 9 di KIT, che rappresenta più o meno il 10%-15% dei pazienti con GIST. Fig

14 Fig. 20/21 - L oncologo medico all inizio si è scontrato con un problema molto banale, che in effetti sembra essenzialmente un problema radiologico. Quella nelle diapositive è una lesione epatica del fegato; sono due immagini TAC fatte in tempi successivi: nella prima si vede una lesione più piccola e nella successiva si vede una lesione più grande. Questo è un esempio che illustra bene il problema. All inizio nel molti radiologi, osservando ciò, affermavano che la seconda TAC era peggiore della prima e che quindi il paziente era in progressione. Oggi sappiamo che non è così: le lesioni possono non cambiare molto di dimensioni, possono addirittura aumentare, e tuttavia, se sono molto diverse nella densità, può benissimo trattarsi di una risposta del tumore alla terapia. Come si vede nella figura, sono più scure, e scuro alla TC vuol dire meno dense, cioè sono ipodense. La risposta tumorale di un GIST a Glivec, soprattutto all inizio, tende ad essere una risposta che può manifestarsi in questo modo. Si tratta di capire che il paziente sta rispondendo e che si può andare avanti, perché, in seguito, le dimensioni diminuiranno, in molti casi e se anche non diminuiranno, di risposta si tratterà comunque. Risposta tumorale alla terapia medica Fig. 20 Fig

15 Dal punto di vista istologico, come si vede nella Fig n. 22, il quadro a destra è un quadro di assenza di cellule tumorali. Questo è il quadro istologico che corrisponde all ipodensità alla TC. Come dice Bob Benjamin, l oncologo di Houston che si occupa di Gist, we should desist using Recist at least in Gist (trad. Dovremmo smetterla di usare i criteri Recist almeno per i Gist ) Fig. 22 I RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) sono dei criteri usati fin qui dall oncologo medico per graduare la risposta tumorale. Essendo questi criteri basati sulla dimensione, è logico che non funzionino, se la risposta tumorale si manifesta non con una diminuzione di dimensioni, ma con un alterazione della densità radiologica. Oggi le dimensioni non sono l unico criterio su cui l oncologo medico dirà che il paziente sta rispondendo: la densità tumorale può essere un altro di questi criteri. Questa sta diventando una lezione che l esempio dei GIST sta peraltro offrendo a tutto l ambito dell oncologia medica, con riferimento ai nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori solidi. La PET ha la proprietà molto netta nei GIST di rilevare lo spegnimento del tumore dopo aver iniziato la terapia, se la terapia funziona. Fig La diapositiva mostra che questa paziente ha una grossa accensione della PET in varie scansioni e, dopo poche settimane di trattamento, questa PET è completamente negativa. Una PET spenta non vuol dire che non c è più il tumore. Questa è una cosa abbastanza importante che, a volte, si ha difficoltà a capire, perché in altri tumori, in altre terapie in effetti è diverso. PET scan Fig

16 Fig La PET negativa che vediamo rappresentata nella diapositiva corrisponde ancora ad una massa tumorale, più grande di come sarà dopo dodici settimane, o ancora di più dopo diciotto. In altri termini, la malattia continuerà a rispondere, come si vede alla TC, anche dopo essersi spenta alla PET. Sarebbe un errore, ovviamente, interrompere la terapia perché la PET è diventata negativa. Al contrario bisogna andare avanti con la terapia proprio perché la PET è negativa; vuol dire che c è uno spegnimento metabolico del tumore, c è uno spegnimento della attività del tumore, e dunque la terapia è in grado, nel tempo, di dare una buona risposta. Se il farmaco agisce sul recettore, spegne la cellula, spegne la PET, ma non fa sparire ancora il tumore: il tumore regredirà successivamente, andando avanti con la terapia sett +12 sett +18 sett Fig. 24 Vale anche il contrario: se si sospende la terapia, la PET si riaccende. Fig Da uno studio fatto a Boston è risultato che in coloro che prendono Sutent per quattro settimane con due settimane di intervallo, si registra una riaccensione della PET nelle due settimane di intervallo; ciò avviene semplicemente perché si sospende la terapia, non perché il tumore vada in progressione: infatti la PET si spegne nuovamente quando si riprende la terapia. L unica cosa da tenere ben presente è che una PET in progressione apparente in quelle settimane non è un segno di progressione. Non bisogna sospendere Glivec quando si fa la PET, perché se si sospende Glivec la PET si accende e non perché il paziente non sia più sensibile a Glivec, ma perché non lo sta prendendo; non prendere Glivec anche per pochi giorni può essere sufficiente per far riaccendere la PET. Quindi, ad esempio, sospendere Glivec prima di fare la PET potrebbe rendere la PET falsamente positiva. Van den Abbeele AD et al, ECCO Ann meet 2005 Fig

17 Se si sospende Glivec, o qualunque altro farmaco simile, per un periodo più lungo, si vede qualcosa anche radiologicamente; la Fig. 26 mostra una risposta. Tuttavia, quando si sospende Glivec temporaneamente, per un intervallo di tempo non trascurabile, si ha una progressione; nel momento in cui si riprende Glivec si ridetermina una risposta. Ciò dimostra che la terapia con Glivec, con Sutent e con gli altri farmaci a bersaglio molecolare, in linea di massima, va continuata indefinitamente, perché, se si sospende la terapia, la malattia tende a riaccendersi. Progressione intervallare Fig. 26 Nella Fig. 27 si possono osservare i risultati di uno studio randomizzato francese nel quale si provò a sospendere il trattamento dopo un anno, e il risultato fu che la maggioranza dei pazienti, nel giro di pochi mesi, ebbe una riaccensione della malattia, per quanto recuperata dalla ripresa della terapia. Fig

18 Il limite della terapia a bersaglio molecolare è la resistenza secondaria. Essa si verifica quando, dopo una risposta alla terapia, a un certo punto la malattia non risponde più. E quello che succede, analogamente, con gli antibiotici: se un antibiotico efficace non eradica un infezione dopo qualche giorno di trattamento, la terapia può smettere di funzionare, e il motivo è che il microrganismo infettante può essere diventato resistente all antibiotico. La cellula tumorale si comporta allo stesso modo: può diventare resistente sia nei confronti dei farmaci chemioterapici che delle terapie a bersaglio molecolare. Il fenomeno della resistenza secondaria non si verifica sempre, ma può accadere dopo un anno, dopo dieci, dopo cinque dall inizio del trattamento. Si può esprimere questo intervallo con una mediana. Le mediane indicano un valore intermedio, tra quello che succede ad alcuni e quello che succede ad altri pazienti. Con Glivec, la mediana alla resistenza secondaria è intorno ai due anni. Ma appunto si tratta solo di una mediana. Questo tipo di resistenza è diversa dalla resistenza primaria, la resistenza che invece compare subito, nel senso cioè che non c è una risposta dal trattamento sin dall inizio della terapia. Spesso il fenomeno è legato ad alcune mutazioni, piuttosto rare peraltro, e infatti la resistenza primaria, nella malattia metastatica, non riguarda più del 10-15% dei Pazienti. Come può essere gestita la resistenza secondaria? Un approccio è quello di aumentare la dose di Glivec ad 800 mg, se la dose iniziale era di 400 mg. Nella Fig. 28 si vede che il paziente ha una progressione, ma dopo l aumento della dose la malattia risponde. Glivec 800 mg Glivec 400 mg Fig. 28 Non sappiamo esattamente in quali casi l aumento della dose sia efficace. Le mutazioni dell esone 9 sono candidate all aumento della dose, perché è più probabile che rispondano a 800mg ed anche alcuni casi Wild Type, cioè di assenza di una mutazione nota, possono rispondere. Certamente, inoltre, possono rispondere i pazienti che abbiano avuto dei problemi di tipo farmacocinetico. Quando si è in terapia con Glivec, quello che conta è l esposizione dei tessuti al farmaco, che dipende dalla sua concentrazione nel sangue. Essa può non rimanere la stessa: in altri termini è possibile che pur prendendo sempre 4 compresse di Glivec (400 mg) accade come se le compresse fossero di meno. Questo può dipendere da una serie di cause e, probabilmente, in questi casi l aumento della dose a 800 mg effettivamente può essere utile. E il motivo per cui si stanno studiando i livelli di farmaco nel sangue e quanto essi possano interagire con la risposta. Se l aumento della dose di Glivec non è efficace, si usa un altro farmaco. Oggi c è un secondo farmaco registrato per il GIST, Sutent, un farmaco simile a Glivec in un certo senso, perché è una piccola molecola che agisce su KIT e su PDGFR. Esso è anche un antiangiogenico, cioè agisce 18

19 anche su un altro tipo di recettore, che fra l altro è presente nelle cellule endoteliali dei piccoli vasi che irrorano il tumore. Fig. 29. Glivec 800 mg Sutent Fig. 29 La resistenza secondaria che si instaura spesso è sostenuta non da una sola mutazione, come all inizio, ma da più mutazioni. All inizio c era una mutazione di c-kit o una mutazione di PDGFR, ma nel momento della resistenza secondaria si possono avere più mutazioni. La ricerca sta lavorando molto sullo studio delle resistenze. Uno dei progetti è quello di trovare farmaci che agiscano, come mostrato nella Fig. 30, a valle rispetto al recettore, un po più a valle di come agisce Glivec; ad esempio su mtor. Il concetto è di agire a valle, più vicini al nucleo della cellula. Più ci si avvicina al nucleo della cellula e meno si è specifici, peraltro. Altri farmaci in studio agiscono bypassando il recettore, e quindi l eterogeneità delle mutazioni secondarie che lo sottendono. In particolare, le shock protein mantengono il recettore nella sua conformazione; se queste proteine vengono inibite il recettore viene inattivato, indipendentemente dal fatto che ci siano una o più mutazioni nel DNA. Hsp90 PDGRA KIT VEGFR PI3k AKT mtor.. Fig

20 Un approccio diverso alla resistenza secondaria potrebbe essere quello di utilizzare il bisturi: la chirurgia contro un meccanismo molecolare come la resistenza secondaria! Questa è ad oggi un ipotesi, che uno studio randomizzato testerà. Di questo parlerà A. Gronchi nella sua relazione. Fig. 31. Studio europeo/australiano Glivec GIST in risposta Glivec + chirurgia a 6-12 mesi Fig. 31 Un altra modalità può essere quella di anticipare l uso di Glivec alla fase precauzionale (Glivec adiuvante). Lo studio americano, gemello del nostro, si è concluso in anticipo, nell aprile Ciò ha fatto molto discutere, perché lo studio è stato interrotto anticipatamente, in relazione ad una differenza precoce nell intervallo libero da progressione. In realtà in Europa e in Australia si è deciso di tenere il nostro studio aperto, perché pensiamo che i risultati dello studio americano siano ancora precoci. Noi non sappiamo se ritardare la recidiva, cosa che certamente accade nel breve periodo, sia utile. Può esserlo, ma potrebbe anche accadere il contrario. Alcuni Pazienti potrebbero essere penalizzati in caso di recidiva, quando essi debbano nuovamente assumere Glivec, questa volta a scopo terapeutico. Essi potrebbero a quel punto essere meno sensibili. Quindi il vantaggio iniziale potrebbe essere perduto. Questo è il motivo per cui è ancora aperto questo studio randomizzato, nel quale il Glivec viene somministrato come adiuvante per due anni versus controllo; il che vuol dire che la metà dei pazienti non fa alcuna terapia. Questo è un argomento molto aperto, su cui chiaramente vi saranno molti sviluppi nei prossimi mesi e anni. Fig. 32. Studio europeo/australiano Glivec x 2 anni R controllo Fig

21 Nella Fig. 33 sono riportati i risultati di uno studio appena pubblicato dal nostro gruppo di lavoro, cui anche alcuni pazienti in sala hanno partecipato, su un nuovo farmaco simile a Glivec, il PTK787, un farmaco che però, probabilmente, non verrà sviluppato al momento. Esso è peraltro simile a diversi altri, in fase di studio nei GIST. Fig. 33 Molti gruppi di ricerca, infatti, si stanno interessando ai GIST in tutto il mondo, e questo è un grande vantaggio per i pazienti. Attualmente essi possono entrare in uno studio, o in un altro, e beneficiare di nuovi farmaci potenzialmente attivi, in un numero insperabile in altre neoplasie. Ciò è di grande vantaggio per i pazienti futuri. Questa è la logica della ricerca clinica, una sorta di alleanza tra il paziente attuale e il paziente futuro, nell interesse, potenzialmente, di entrambi. Domande dalla sala 1) D: Lei ha parlato della possibilità di misurare la concentrazione di Imatinib nel sangue, perchè ciò può essere predittivo di un esito terapeutico migliore. Conoscere questo dato potrebbe consentire di avere risultati migliori là ove il farmaco fosse insufficiente, nonostante il dosaggio standard e potrebbe evitare, per contro, effetti collaterali seri in caso di eccesso di farmaco. Vorrei sapere se questo test viene fatto di routine presso il vostro istituto, o se lo si può fare su richiesta del paziente? R. Dott. P.Casali Noi non abbiamo ancora dati precisi. Potrebbe essere utile, o potrebbe non esserlo. Occorrerebbe sapere esattamente cosa fare nei vari casi. Occorrerebbe sapere se anticipare la perdita di effetto clinico sia realmente utile,tenendo conto del fatto che, finchè c è una risposta tumorale, la si vede, facendo la TAC o la RM ogni due tre mesi, e, quando non c è più, che sia un problema farmacocinetico o che sia di altro tipo, l aumento della dose è comunque la cosa che in genere viene fatta. E un argomento di studio, in altri termini. Sono d accordo che l argomento sia interessante e che i centri debbano porsi nelle condizioni di valutare i livelli di farmaco nel sangue, così appunto da capire di più. 2) D: Per un paziente nel quale la PET è negativa e che ha problemi col contrasto della TAC, può essere sufficiente il controllo con l ecografia? R: Dott. P.Casali Se le lesioni sono al fegato in linea di massima si. Il limite maggiore è il peritoneo, perchè sicuramente l ecografia è meno sensibile della TC nel valutare le recidive peritoneali. 21

22 Esiste peraltro anche la RM oltre alla TC. In realtà quello che serve al di fuori di uno studio clinico è capire se c è una risposta o no. Negli studi clinici si tende ad essere molto precisi, però capire se il paziente sta rispondendo o no alla terapia in genere non è difficile, al di là della validazione dei criteri di risposta. R: Dott. A.Messina L ecografia ha un piccolo svantaggio: è operatore dipendente e non è riproducibile, nel senso che la fotografia che si fa durante l ecografia non può essere letta anche da altri radiologi e non può essere un parametro di confronto per gli esami successivi, cosa che invece si può fare con la TC e la RM; il peritoneo è in realtà un limite grosso dell ecografia; per vedere quanto la malattia è diffusa o anche quanto risponde al farmaco, se si hanno problemi con la TC e si è allergici al mezzo di contrasto della TC, sicuramente conviene fare la RM, che è più completa. D: Glivec è un farmaco che viene preso per via orale; vorrei sapere la biodisponibilità, se oltre alla resistenza primaria e secondaria, anche l assunzione di altri farmaci potrebbe causare un abbassamento della risposta e se in questo caso un aumento del dosaggio potrebbe aiutare. R. Dott. P. Casali Sì, ci sono delle liste di farmaci che interferiscono. Glivec è forse uno dei farmaci che ha meno problemi, da questo punto di vista, tra quelli a bersaglio molecolare che stiamo usando, ma tutti questi farmaci hanno delle grosse interazioni. Alcune di queste interazioni non hanno un grande significato. Alcune certamente si. Bisognerebbe in linea di massima evitare tutti i farmaci non propriamente utili, e comunque controllare nelle liste che ci sono a disposizione se il farmaco è tra quelli che interferiscono con la biodisponibiltà. D. : Se c è un altra patologia da curare, concomitante con il GIST, come si deve fare? R. Dott. P. Casali. Dipende dalla patologia. E una decisione indubbiamente individuale. E vero che si può aumentare o diminuire la dose di Glivec, se non c è altra soluzione. Per esempio, nelle linee guida di NCCN vengono dati dei suggerimenti pratici da questo punto di vista. Sono decisioni da valutare singolarmente, caso per caso. 22