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1 Principali funzioni della cellula epatica Sintesi proteica: Albumina; fattori della coagulazione (Protrombina, Fibrinogeno, Fattore V, VII, IX e X); ceruloplasmina, transferrina, ferritina, globuline; fattori del complemento Sintesi dei lipidi: colesterolo, triglicerdi, fosfolipidi, lipoproteine ed acidi biliari Funzioni metaboliche: ossidazioni biochimiche; metabolismo dei carboidrati; metabolismo degli aminoacidi e degli acidi grassi liberi; chetogenesi; ureagenesi; metabolismo della bilirubina; captazione e catabolismo delle lipoproteine (LDL); metabolismo ormonale Coniugazione, solubilizzazione e deaminazione dei farmaci Funzioni specifiche della cellula epatica Captazione recettore-mediata ed endocitosi di molti ligandi (LDL) Secrezione dei sali biliari e della bilirubina Funzioni reticoloendoteliali: fagocitosi e processazione di antigeni assorbiti dall intestino Funzioni di accumulo: vitamine liposolubili (A, D, K); vitamina B12; metalli (ferro e rame) Mantenimento del volume plasmatico e della concentrazione degli elettroliti scaricato da 1

2 Il fegato è l organo che regola l omeostasi del colesterolo Sintesi endogena del colesterolo scaricato da 2

3 Cholesterol Catabolism into Bile Salts Cholesterol Cholate OH COO - HO HO Cholesterol 7 -hydroxylase OH Bile Salts Breakdown products of cholesterol Amphipathic molecules Function to transport cholesterol Function to transport cholesterol in the digestive system scaricato da 3

4 La bile è la secrezione esocrina del fegato colati sali biliari (67%) chenodesossicolati fosfolipidi (22%) colesterolo (4%) bilirubina (0,3%) proteine (4%) litocolati desossicolati ursodesossicolati Biliary Lipids Lipid Class Daily Secretion (g) Bile salts 24 Phospholipids 11 Cholesterol 2 scaricato da 4

5 Biliary Lipid Transport Liver Biliary Transport and Storage Duodenum Jejunum Ileum Colon Fat Absorption Liver Biliary Transport and Storage Duodenum Jejunum Ileum Colon scaricato da 5

6 Fat Digestion Liver Biliary Transport and Storage Duodenum Jejunum Ileum Colon Enterohepatic Circulation of Bile Salts Liver Synthesis 0.4 g/d Secretion 24 g/d Biliary Transport and Storage Duodenum Jejunum Portal ota Venous Return (>95% of Biliary Secretion) Colon Ileum Fecal excretion (0.4 g/d) scaricato da 6

7 Bilirubina sierica totale < 1 mg/dl Bilirubina diretta o coniugata < 15% della totale scaricato da 7

8 Classificazione dell ittero Iperbilirubinemia prevalentemente non coniugata Iperbilirubinemia prevalentemente coniugata Iperbilirubinemia prevalentemente non coniugata Eccesso di produzione di bilirubina (anemie emolitiche, riassorbimento di sangue da emorragie interne, eritropoiesi inefficace Ridotta captazione epatica (farmaci, sindrome di Gilbert) Alterata coniugazione della bilirubina (ittero fisiologico i i del neonato, deficit it genetico dell enzima UGT, sindrome di Gilbert, epatopatie diffuse) scaricato da 8

9 Iperbilirubinemia prevalentemente coniugata Difettoso trasporto di bilirubina nella membrana canalicolare (ittero di Rotor, ittero di Dubin-Johnson) Diminuita escrezione epatica di bilirubina 1) Danno epatico da processi infiammatori Epatiti: da virus da batteri (Staphylococcus aureus, Salmonella typhi) da elminti (fasciola hepatica, clonorchis sinensis) da parassiti (schistosomiasi, leishmaniosi) Epatiti autoimmuni scaricato da 9

10 Epatiti virali Epatite A: virus ad RNA non capsulato, incubazione 2-6 settimane Epatite B: virus a DNA capsulato, incubazione 4-26 settimane Epatite C: virus ad RNA capsulato, incubazione 2-26 settimane Epatite D: virus ad RNA capsulato, incubazione 4-7 settimane Epatite E: virus ad RNA capsulato, incubazione 2-8 settimane Epatite G: virus ad RNA capsulato, periodo di incubazione sconosciuto Sequenza di markers sierologici nell epatite A scaricato da 10

11 Potenziale evoluzione dell epatite B malattia subclinica (60-65%) guarigione Infezione acuta epatite acuta (20-25%) portatore sano (5-10%) infezione persistente (4%) epatite fulminante e decesso (1%) guarigione (67-90%) epatite cronica (10-30%) cirrosi carcinoma epatico decesso Sequenza di markers sierologici nell epatite B convalescenza e guarigione scaricato da 11

12 Sequenza di markers sierologici nell epatite B epatite cronica Struttura genomica del virus dell epatite C scaricato da 12

13 Potenziale evoluzione dell epatite C risoluzione (15%) guarigione infezione acuta epatite cronica (85%) cirrosi decesso carcinoma epatico epatite fulminante e decesso (rara) Markers sierologici nell epatite C progressione verso la forma cronica scaricato da 13

14 Epatiti autoimmuni predominanza nel sesso femminile assenza di markers sierologici virali elevati livelli di IgG sieriche alti titoli di autoanticorpi (anti-nucleo nucleo, anti-muscolatura liscia, anti-mitocondri) associazione con altre malattie autoimmuni 2) Danno epatico da farmaci e tossine Tetracicline Salicilati Etanolo CCl4 Alotano Isoniazide Amiodarone Sulfonamide Clorpromazina Steroidi anabolizzanti e contraccettivi tti i orali scaricato da 14

15 Il danno puo risultare da: Tossicità ossctàdiretta Conversione epatica di un agente estraneo in tossina attiva Meccanismo immunitario Tipi di danno epatocellulare indotto da farmaci e tossine Steatosi micro e macrovescicolare Necrosi centrolobulare Necrosi diffusa o massiva Fibrosi e cirrosi Colestasi Granulomi scaricato da 15

16 3) Danno epatico da alcool scaricato da 16

17 scaricato da 17

18 Ingestione giornaliera di alcool e danno epatocitario fino ad 80 gm tra 80 e 160 gm oltre 160 gm modificazioni modeste e reversibili rischio limite per un danno severo danno severo e consistente Spettro istologico del danno epatico da alcool Fegato normale Degenerazione grassa (steatosi epatica) Epatiti alcoliche Cirrosi scaricato da 18

19 scaricato da 19

20 scaricato da 20

21 alcool deidrogenasi CitocromoP450 aldeide deidrogenasi scaricato da 21

22 scaricato da 22

23 cronic ethanol consumption Cirrosi epatica Fibrosi Noduli parenchimali Sovvertimento dell architettura parenchimale scaricato da 23

24 Cirrosi micronodulare Cirrosi macronodulare scaricato da 24

25 Eziologia della cirrosi Malattia epatica alcolica (60-70%) Epatite virale (10%) Malattie delle vie biliari (5-10%) Cirrosi criptogenetica (10-15%) Patogenesi della cirrosi Deposito di collagene tipo I e III nei lobuli epatici e formazione di setti Neoformazione di vasi Deposito continuo di collagene negli spazi di Disse scaricato da 25

26 Infiammazione cronica e produzione di TNF alpha, IL1 e TGF-beta Citochine prodotte da cellule endogene attivate (cellule di Kupffer, cellule endoteliali) Distruzione della matrice extracellulare Stimolazione diretta delle cellule di Ito Sintesi e deposizione di collagene Manifestazioni cliniche della cirrosi Ipertensione portale Ascite Shunts porto-sistemici Splenomegalia scaricato da 26

27 Shunts porto-sistemici Varici esofagee scaricato da 27

28 Caput medusae splenomegalia scaricato da 28