Classificazione dei trattamenti chemioterapici e principali effetti collaterali

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1 Classificazione dei trattamenti chemioterapici e principali effetti collaterali Alessandra Modena Oncologia Medica Direttore: Dott. S. Gori Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar 28 maggio 2018

2 Numero di cellule tumorali CRESCITA TUMORALE E DIAGNOSI Morte 40 duplicazioni cm = 30 duplicazioni) ,5 cm = 27 duplicazioni mm = 20 duplicazioni tempo Fase di crescita prediagnostica Fase diagnostica e terapeutica

3 IL PROCESSO DI DUPLICAZIONE TUMORALE Malignant transformation 2 cancer cells Doubling 4 cells Doubling 8 cells 10 6 cells (20 doublings) undetectable 16 cells Doubling 10 9 cells (30 doublings) lump appears cells (40 doublings 1kg) doublings Death

4 Terapia medica dei tumori Stadi precoci chirurgia Stadi localmente avanzati chemioterapia neoadiuvante o primaria Stadi avanzati chemioterapia della malattia metastatica +/- chemioterapia adiuvante chirurgia radioterapia chirurgia guarigione prolungamento della sopravvivenza operabilità Guarigione? prolungamento della sopravvivenza prolungamento della sopravvivenza palliazione

5 Triangolo chemioterapico INTERAZIONI OSPITE-TUMORE OSPITE INTERAZIONI FARMACO-OSPITE TUMORE TERAPIA FARMACO CHEMIORESISTENZA INTERAZIONI FARMACO-TUMORE

6 Dose, Efficacia e Tossicità dei chemioterapici Indice terapeutico (benefici/effetti collaterali) basso Relling and Dervieux, Nature Reviews, 2001

7 Il ciclo cellulare

8 Meccanismi d azione dei chemioterapici

9 Inibitori del fuso mitotico Classificazione dei chemioterapici

10 Farmaci fase-specifici

11 1. ANTIMETABOLITI = sostanze che inibiscono la sintesi degli acidi nucleici tramite analogia strutturale con metaboliti essenziali impiegati dalla cellula per la sintesi di molecule chiave nell omeostasi cellulare, in particolare DNA e RNA Analoghi dell acido folico METOTREXATE Dihydrofluororeductase FH 2 FH 4 Purine Nucleotides Thymidylate Synthetase dump + N 5-10 methylene FH 4 dtmp F dump

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13 Analoghi delle Purine = competono con adenina e guanina per la biosintesi degli acidi nucleici e sono in grado di provocare rotture nelle catene di DNA

14 Analoghi delle Pirimidine = vengono incorporate in DNA e RNA generando molecule fraudolente di acidi nucleici

15 2. INIBITORI DEL FUSO MITOTICO Mitosis: Premetaphase Pole of mitotic spindle Soluble tubulin dimers Fragments of nuclear membrane Paclitaxel (Taxolo) Docetaxel (Taxotere) Nab-paclitaxel Taxoids promote assembly prevent disassembly Vinca alkaloids prevent spindle formation Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina

16 Alcaloidi della Vinca HO N N Vinca alkaloids (Indols) from Vinca rosea (Catharantus roseus) MadagaskarPerivinkle N H MeO 2 C MeO N N R H OCOMe CO 2 Me OH R=-Me: Vinblastin, Velbe R=-CHO: Vinkristin, Vincristine N H MeO 2 C MeO N H N CH 3 Vinorelbine, Navelbine OCOMe CO 2 Me OH Sono sostanze di origine vegetale o loro derivati semisintetici. Hanno la caratteristica di legarsi con la tubulina (unità strutturale elementare dei microtubuli), interferendo con la sintesi e la funzione dei microtubuli e bloccando pertanto la formazione del fuso mitotico bloccano la polimerizzazione dei microtubuli

17 Taxani First isolated from bark of Western / Pacific yew (Taxus brevifolia) NIH screening of plant extracts 1960s composti di origine vegetale. R 1 O NH HO O O R 2 O O OH HO O O O O O H R 1 = -Ph, R 2 = -COMe: Palitaxel, Taxol R 1 = -OBu t, R 2 = -H: Dodetaxel, Taxotere Semisynthetic Mecanism Vinca alkaloids, different binding sites bloccano depolimerizzazione della tubulina

18 Epipodofillotossine From Podophyllum peltarum May apple OH O O O O MeO OMe OMe Podophyllotoxin O O HO HO O O O O O MeO OMe OH Etoposide Inizialmente catalogati tra i cosiddetti «veleni del fuso» per la loro capacità di reagire con la tubulina. In realtà la loro azione citotossica dipende dall azione sulla topoisomerasi II (=enzima chiave per il mantenimento della funzione fisiologica del DNA consentendo la rottura e la riunificazione del DNA durante la lettura del codice genetico). Epipodophyllotoxins Topoisomerase II STABILIZES ENZYME-DNA COMPLEX DOUBLE-STRAND BREAKS

19 Farmaci non fase-specifici

20 1. AGENTI ALCHILANTI = reagiscono direttamente con DNA, alterandone l integrità strutturale e funzionale tramite l inserimento di gruppi alchilici all interno del DNA stesso reazione di alchilazione rottura dei filamenti del DNA inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine. Mostarde azotate (ciclofosfamide, ifosfamide, melfalan) Nitrosouree (fotemustina, carmustina, lomustina, streptozotocina) Alcansolfonati (busulfan) Aziridine (tio-tepa)

21 2. DERIVATI DEL PLATINO = complessi di coordinazione del platino a struttura planare che intercalano il DNA, deteminando la formazione di legami crociati intra- e inter-filamento con conseguente rottura del DNA per sua alterazione conformazionale DNA strand Pt Pt Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino Replication impaired

22 3. CAMPTOTECINE = agiscono inibendo la topoisomerase I First isolated Camptotheca acuminata (Chinese tree) N N O O OH O Camptothecin, toxic, Lead comp. Topotecano Irinotecano N N HO N N O O N O O N N O O OH O OH O

23 La topoisomerasi I è un enzima che si lega covalentemente alla doppia elica di DNA, tagliandone un singolo filamento. La sua funzione biologica consiste nell allentare la torsione della doppia elica del DNA, passaggio indispensabile per la corretta lettura e trascrizione del codice genetico. Le camptotecine si legano al complesso DNA-topoisomerasi I impedendo il distacco dell enzima e la ricongiunzione delle estremità del filamento inizialmente tagliato frammentazione completa della doppia elica del DNA durante la fase di replicazione.

24 4. ANTRACICLINE = esplicano la loro azione sul DNA a vari livelli Sono in grado di produrre tagli nel DNA mono- e bi-catenario mediante la produzione di radicali liberi e l interazione con la topoisomerasi II. Hanno azione intercalante tra le catene di DNA e alterano la sintesi dell RNA.

25 TOSSICITA dei chemioterapici MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO MUCOSA GASTRO-INTESTINALE CUTE ED ANNESSI CUTANEI GONADI Leucopenia, immunodepressione, infezione Piastrinopenia Anemia Stomatite Enterite arigenerativa Colite mucosa-membranosa Diarrea Nausea e vomito Alopecia Sindrome palmo-plantare Amenorrea, azoospermia

26 Principali tipi di tossicità dei chemioterapici Ematologica* Gastrointestinale** Cutanea*** Alchilanti Metotrexato Alchilanti Composti di coordinazione del platino Doxorubicina Metotrexato Metotrexato Epirubicina Doxorubicina Gemcitabina Camptotecina Epirubicina Antibiotici**** Etoposide Taxani Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina *mielosoppressione; **mucosite, ***alopecia, ****bleomicina esclusa

27 Altre tossicità dei chemioterapici Farmaco Ciclofosfamide Effetto tossico Cistite emorragica Sindrome da inappropriata secrezione dell ormone antidiuretico Cisplatino Nefrotossicità Neurotossicità/Ototossicità Nausea/vomito Metotrexato Nefrotossicità Doxorubicina Cardiomiopatia Vincristina Neurotossicità

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29 1. Tossicità ematologica

30 Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di chemioterapia Anemia Neutropenia Trombocitopenia FEC 100 1% 25% n.d. TAC 4% 66% 2% PEB n.d. 59% (G4) 14% CMF classico n.d. 78% 4% GemOx (pancreas) 6% 20% 14% FOLFOX-4 (adiuvante) 1% 41% 2% FOLFOXIRI 3% 50% 2% EOX 9% 28% 5% DCF 18% 82% 8% M-VAC 18% 82% 21% Carboplatino e paclitaxel 6% 37% 13% Cisplatino e vinorelbina (ad.) 14% 85% 3% Topotecan 42% 89% 58%

31 Neutropenia indotta da chemioterapia (numero di neutrofili/mm 3 ) GRADO GRAVITA SCALA NATIONAL CANCER INSTITUTE SCALA WHO 0 Nessuna >2000 > Lieve Moderata Severa Rischio per la vita < 500 < 500 La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA della neutropenia febbrile

32 NEUTROPENIA FEBBRILE (NF) = concomitanza di neutropenia G4 (N<500/ml) e la temperatura ascellare >38.5 C per una durata superiore ad un ora TRATTAMENTO- CORRELATI PAZIENTE- CORRELATO Pregresso episodio di neutropenia severa con simili chemioterapie Tipo di chemioterapia Relative dose intensity (rdi) pianificata >80% Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia Pregressi trattamenti chemioterapici Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo Mucositi Diarrea (da irinotecan, da busulfano) Età >65 anni Basso Performance status (ECOG>2) Scarso livello nutrizionale Ferite aperte Infezioni tessutali attive Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete, anemia) PATOLOGIA- CORRELATO Invasione midollare Malattia avanzata

33 G-CSF può essere utilizzato PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia TERAPIA della Neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente che ha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico

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35 2. Tossicità gastrointestinale Nausea e vomito

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40 Mucosite

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44 Diarrea

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48 3. Tossicità cutanea

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50 Sindrome palmo-plantare SI ASSOCIA O E PRECEDUTA DA PARESTESIE E ACCOMPAGNATA DA IPERCHERATOSI E DESQUAMAZIONE CHE POSSONO EVOLVERE IN VESCICHE, DOVUTE AD ALTERAZIONI DELLA MATURAZIONE CELLULARE E DIFFERENZIAZIONE CHERATINOCITICA E A FENOMENI INFIAMMATORI UREA E CREME SALICILATE UTILI APPLICATE DURANTE LA NOTTE (CON BENDAGGIO DI CALZE/COTONE) SPESSO NECESSARIA LA RIDUZIONE DI DOSE CHE PREVIENE LA RICOMPARSA DELLA REAZIONE DOPO LA RIPRESA DEL TRATTAMENTO SI VERIFICA IN CIRCA IL 30% DEI PZ IN TRATTAMENTO CON CAPECITABINA

51 4. Tossicità cardiaca

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56 Grazie a tutti per l attenzione alessandra.modena@sacrocuore.it