Alberi genealogici: complicazioni

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1 Alberi genealogici: complicazioni LEZIONE 2 1

2 M Elevata frequenza dell allele recessivo OO AO AO AA OO AO AO OO AO AO AA AO OO AO OO OO 2

3 M Concepiti maschi abortiti Dominante X linked 3

4 Recessiva X-linked M Consanguineita 4

5 Nuova mutazione M E relativamente facile nel caso di fenotipi noti altrimenti bisogna esaminare molte famiglie (incroci), o se si conosce il trascritto e/o il gene molecolare M ma dato che la vita non e semplice ci sono complicazioni ulteriori 5

6 Ancora complicazioni SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA aa aa aa aa NUOVA MUTAZIONE: nessuno dei genitori porta la mutazione; essa si verifica in uno dei gameti che da origine all individuo affetto. Questo sembra essere il caso di forme gravi di OI, che non sono generalmente compatibili con la riproduzione. J In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto e praticamente nullo a meno che non si tratti di MOSAICISMO 6

7 Mosaicismo MOSAICISMO SOMATICO E/O DELLA LINEA GERMINALE: un individuo presenta alcune cellule mutate e altre no. Se le cellule mutate sono in prevalenza rispetto a quelle wild-type si possono manifestare segni clinici della malattia. La mutazione e insorta durante lo sviluppo embrionale. Piu precocemente insorge maggiore e il numero di cellule mutate. M ESISTE UN RISCHIO DI TRASMISSIONE DELLA MALATTIA. Anche se non quantizzabile. Questo sembra spiegare casi di famiglie con piu di un figlio affetto, ma genitori sani e non portatori della mutazione (se nota). 7

8 Mosaicismo germinale N OI CSp PSp 225 nt 72 nt 63 nt La diversa intensita della banda indica che nel padre in n di cellule mutate e ridotto,ecco perche non manifesta la malattia M la mutazione e presente anche nelle cellule germinali del padre 8

9 M L J Eterogeneita genetica Eterogeneita genetica di locus Il fenotipo e il risultato di una catena di interazioni: il risultato finale puo risultare simile anche quando i locus sono diversi. E importante identificare con precisione i criteri di definizione M L Eterogeneita allelica/serie allelica Fenotipi diversi possono essere originati da mutazioni in siti diversi dello stesso gene o da tipi diversi di mutazione. 9

10 Eterogeneita genetica di locus Questo concetto si applica alla popolazione ed e un indice della nostra ignoranza dei processi che portano all espressione del fenotipo Il fenotipo puo essere molto lontano dal gene e dal suo prodotto primario in quanto esso risulta dall interazione di prodotti genici. Il primo passo e definire le modalita di trasmissione: Uno stesso fenotipo puo mostrare tipi di ereditarieta diversa :questo immediatamente segnala la presenza di piu loci. Retinite pigmentosa ~12 locus X-linked, ~20 locus autosomici trasmessi sia come caratteri recessivi che dominanti Alterazioni del collagene di tipo1: ci sono 2 loci dal momento che questo collagene e formato da un eterotrimero: il fenotipo viene comunque identificato come Osteogenesi imperfetta 10

11 * Eterogeneita allelica/serie allelica L Fenotipi diversi possono essere originati da mutazioni in siti diversi dello stesso gene o da tipi diversi di mutazione. AR : la mutazione puntiforme che provoca l inattivazione del gene origina la femminilizzazione testicolare. L espansione di triplette l atrofia muscolo -spino-bulbare * Ret: Mutazioni che provocano la perdita di funzione originano la sindrome di Hirschsprung. Mutazioni puntiformi che generano un aumento di funzione originano tumori familiari delle ghiandole endocrine * PMP22: la duplicazione di una regione di 1.5 Mb provoca CMT1A,distrofia muscolare neurogena con ipomielinizzazione delle fibre nervose. La delezione della stessa regione HNPP: sindrome neurologica con paralisi e ipermielinizzazione 11

12 Ancora complicazioni:serie allelica L Fenotipi diversi possono essere originati da mutazioni in siti diversi dello stesso gene o da tipi diversi di mutazioni. MNON CONFONDERE CON ALLELIA MULTIPLA: il gene white in Drosophila, i gruppi sanguigni nell uomo a proposito di gruppi sanguigni: come si e dimostrato che e un caso di allelia multipla? gruppo AB: I A I B X gruppo 0: I 0 I 0 I 0 I A I A I 0 I B I B I 0 gruppoa gruppob I 0 I A I 0 I B I 0 gruppoa gruppob 12

13 Nel caso dei caratteri mendeliani classici il fenotipo corrisponde esattamente al genotipo (compatibilmente con la dominanza e la recessivita ). Spesso pero a livello del singolo individuo questo puo non essere vero o immediamente evidente. Penetranza Un carattere presenta penetranza pari al 100% quando tutti i portatori di un certo allele manifestano il fenotipo corrispondente: pisello verde o giallo, colore bianco, rosso, rosa o striato dei fiori, nanismo acondroplasico nell uomo, gruppo sanguigno. Un carattere presenta penetranza pari al 70% quando solo il 70% degli individui portatori dell allele manifestano il fenotipo. 13

14 La penetranza e quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A livello del singolo individuo il carattere ha solo due possibilita : si manifesta o non si manifesta. E piu frequente nei caratteri dominanti ed e piu evidente nella genetica umana perche la genetica umana si applica ad una popolazione selvatica. Gli animali da laboratorio sono geneticamente piu omogenei, anche se chi opera con i transgenici sa bene che un gene inserito in un ceppo invece che in un altro puo portare ad espressioni diverse del fenotipo e questo aspetto viene sempre tenuto presente Penetranza Sapere che un fenotipo puo non essere completamente penetrante, e critico per studiarne la genetica o fornire consulenza genetica: un certo soggetto che non manifesta il carattere puo essere portatore dell allele mutato Es. Osteogenesi imperfetta : fragilita ossea, sclere blu,anomalie dei denti perdita dell udito.alcuni soggetti presentano solo le sclere blu. E critico percio il livello di indagine 14

15 variabile Penetranza ed espressivita La penetranza ridotta non e da confondere con l espressivita L espressivita e il grado di gravita con cui fra gli individui che presentano il fenotipo questo si esprime: puo costituire un sottoinsieme degli individui penetranti Es. Neurofibromatosi : presenza di tumori lungo i nervi periferici e regioni di pigmentazione scura ( macchie di caffelatte )Tutti i portatori presentano almeno uno dei segni, ma la gravita puo essere diversa anche all interno della stessa famiglia : un genitore con macchie e piccoli tumori cutanei benigni puo avere un figlio che presenta tumori estesi e maligni. (questa differenza non e prevedibile, si puo solo quantizzare il rischio di ereditare l allele non il fenotipo) 15

16 *Se il fenotipo e sindromico SINDROME: insieme di segni che nel singolo individuo possono presentarsi tutti o solo in parte e tipica dei fenotipi dominanti, anche se la recessivita potrebbe essere interpretata come un effetto della espressivita variabile l allele a meno che non sia deleto o completamente inattivato, a livello molecolare e sempre dominante : il problema e avere i mezzi per vederlo Espressivita variabile L alla base c e l ignoranza del difetto di base e/o della mutazione al livello di popolazione un fenotipo presenta espressivita variabile quando all interno dell insieme di soggetti sicuramente portatori il fenotipo presenta gravita e/o complessita diversa. Anche all interno della famiglia ci puo essere espressivita variabile M PENETRANZA ED ESPRESSIVITA SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO AL FENOTIPO ALL INTERNO DI UNA POPOLAZIONE 16

17 Espressivita variabile Æ Æ 2 3 SINDROME DI W AARDENBURG Sindrome completa: sordita + occhi di colore diverso + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento 1 sordita 2 sordita + occhi di colore diverso 3 sordita + occhi di colore diverso + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte 4 ciuffo di capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento 5 sordita + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte 17

18 Ancora complicazioni: Insorgenza tardiva M il fenotipo puo comparire in eta avanzata M M M il fenotipo non e congenito pur essendo ereditario CONGENITO : presente alla nascita dal punto di vista genetico raramente questi fenotipi sono dovuti a nuove mutazioni a livello di popolazione l allele mutato puo essere frequente purche l insorgenza si verifichi dopo l inizio dell eta riproduttiva e non limiti la fitness FITNESS: IDONEITA BIOLOGICA, piu semplicemente : numero di figli 18

19 Insorgenza tardiva 19

20 L Anticipazione alcuni fenotipi a trasmissione autosomica dominante diventano piu gravi nelle generazioni successive perche? L M espansione di triplette: tipo di mutazione individuata nel 1990 Corea di Hunghinton, X fragile, Distrofia Miotonica premutazione : stato che aumenta il rischio di trasmettere il fenotipo patologico. Il rischio non e piu quantizzabile in termini probabilistici 20

21 Ancora complicazioni:imprinting materno * * il carattere viene espresso quando ereditato dal padre l allele materno e silente 21

22 Ancora complicazioni:imprinting paterno * * Penetranza elevata quando il locus e ereditato dalla madre allele paterno silente 22

23 Eredità digenica La malattia è dovuta all effetto additivo di mutazioni ETEROZIGOTI in loci diversi Forma di retinite pigmentosa che si manifesta in individui DOPPI ETEROZIGOTI per i geni ROM1 e per la periferina (RDS) che codificano per i fotorecettori. Le mutazioni in eterozigosi separatamente non causano alcun fenotipo patologico

24 Eredità digenica pedigree AFFETTO ROM1+/- RDS+/- ROM1+/+ RDS+/+ NON AFFETTO ROM1+/+ RDS+/+ ROM1+/- RDS+/- ROM1+/- RDS+/+ ROM1+/+ RDS+/-

25 Eredità triallelica Sindrome di Bardet Biedl (BBS) : sindrome dismorfica caratterizzata da obesità, polidattilia, patologia renale, deficit cognitivo Carattere autosomico recessivo, ma la condizione che si riscontra è quella di due mutazioni in un locus ed eterozigote in un altro locus associato XX X X XX X X XX XX X X XX X XX AFFETTI BBS2 BBS4 BBS6 X Mutazione XX X X XX X X XX NON AFFETTI

26 Eredità triallelica pedigree BBS6 wt/a242s BSS2 wt/y24x BBS6 wt/wt BSS2 wt/y24x BBS6 wt/wt BSS2 wt/y24x BBS6 wt/147x BSS2 wt/q59x BBS6 wt/a242s BSS2 wt/wt BBS6 wt/a242s BSS2 Y24X/Y24X BBS6 wt/wt BSS2 wt/wt BBS6 wt/147x BSS2 Y24X/Q59X BBS6 wt/wt BSS2 Y24X/Q59X AFFETTO NON AFFETTO

27 MECCANISMO BI/TRIALLELICA A B A B C D A B D x C A A A x x x x B B B legame meno stabile assenza del fenotipo x A comparsa del fenotipo B A C D B x Funzione x B x A C D x

28 NON sono dispense, ma un ausilio allo studio sul libro 28