Strategie chirurgiche nelle metastasi epatiche.

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1 University of Verona Department of Surgery General and Hepatobiliary surgery Policlinico G.B. Rossi Chief: Prof. A. Guglielmi Strategie chirurgiche nelle metastasi epatiche. Andrea Ruzzenente Merano - 17 Maggio 2019

2 Chirurgia Generale ed Epato-Biliare Policlinico G.B. Rossi - Verona Direttore: Prof. A. Gugliemi 01/2000 a 01/2019 Tot 1905 resezioni epatiche 20% HCC 25% ColangioK 13% Benigni 5% Altro 41% Metastasi Colorettal i Tot 641

3 Principi di terapia nella malattia metastatica colorettale ChemoTx RadioTx Surgery

4 Evoluzione del concetto di rsecabilità 1990 What resect? 2000 What remains? 2020 Survival benefit Surgery Tumor biology Chemotherapy Margins >1 cm <4 metastases Ø <50mm No extrahepatic Mets Liver R0 FRLV >30% Extrahepatic R0 OS DFS Pawlik T, Oncol 2008; Adam R, Gastrointest Cancer Res 2009

5 Storia Naturale e Biologia Estensione della malattia Tempo dalla diagnosi Sede Primitivo N+ primitivo Markers sierici (CEA) Numero Dimensioni Classificazione del rischio clinico/biologico

6 Classificazione del rischio clinico/biologico Sopravvivenza a 5 aa e numero fattori di rischio Nordlinger B Età > 60 anni Tempo diagnosi metastasi < 24 mesi T3-4 primitivo N+ primitivo Numero lesioni >3 Dimensioni > 5cm Fong Y 1999 Tempo diagnosi metastasi < 12 mesi N+ primitivo CEA > 200 ng/ml Numero lesioni > 1 Dimensioni > 5cm

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8 Nuovi fattori prognostici Aspetti Morfologici Immunoistochimica Biologia Molecolare

9 Caratteristiche Istologiche-Morfologiche Tipo di crescita Infiltrativo Capsula No Capsula No Infiltrativo 55% 43% 2% Frentzas S, Nature Medicine

10 Metastasi Capsulate Metastasi Infiltrative Medicine

11 Immunoistochimica CDX2 Espressione di CDX2 nel paziente con neoplasia colorettale metastatica Sede Metastasi (%) CDX2 + CDX2 - P values Fegato 70% 39% Polmone 32% 23% NS Linfonodi extraregionali 16% 47% <0.001 Peritoneo 20% 15% NS Sopravvivenza Risposta ChT (%) CDX2 + CDX2 - P values Completa 10% 2% 0.05 Parziale 58% 27% <0.001 Stabilità 21% 16% NS Progressione 11% 55% <0.001 Zhang BY, Clin Colorectal Cancer

12 Biologia molecolare: KRAS 524 resezioni epatiche per metastasi colorettali (MD Anderson Houston) 40.5% (n 212) KRAS mutato Sopravvivenza dopo resezione epatica Passot G, Surgery

13 Biologia molecolare: BRAF Mutato nel 5-10% dei pazienti No ChT Preoperatoria FOLFOXIRI + Bevacizumab BRAF mut Schirripa et al, Br J Cancer 2015 Cremolini et al, Eur J Cancer 2017

14 Biologia molecolare: Instabilità Microsatelliti Presente nel 2-5% dei pazienti Pazienti con neoplasia colorettale metastatica Pazienti con neoplasia colorettale metastatica sottoposti a Immunoterapia con inibitore PDL-1 (Pembrolizumab) P = Instabilità Microsatelliti Instabilità Microsatelliti Instabilità Microsatelliti Stabilità Microsatelliti Stabilità Microsatelliti Fujiyoshi K, AntiCancer Research Le DT, N Engl J Med- 2015

15 Neoadjiuvant chemotherapy tumor response & biology Multi-istitutional database on 784 liver resections for mets after chemotherapy Variables Tumor burden score at Diagnosis < 6 6 Tumor Genetic Status KRAS wt, NRAS wt, and BRAF wt KRAS mut and/or NRAS mut BRAF mut Microsatellite Instability No Yes Preoperative Chemotherapy Oxaliplatin-based CT Irinotecan-based CT Targeted Therapy No Targeted Therapy anti-vgfr drugs anti-egfr drugs Total 510 (65.1%) 274 (34.9%) 510 (65.0%) 257 (32.8%) 17 (2.2%) 291 (75.2%) 98 (24.8%) 519 (66.2%) 265 (33.8%) 464 (59.2%) 294 (37.5%) 26 (3.3%) Ruzzenente A IHPBA 2018 HPB 2019

16 Neoadjiuvant chemotherapy tumor response & biology Multi-istitutional database on 784 liver resections for mets after chemotherapy CART analysis > -10% -10% 16 Ruzzenente A IHPBA HPB 2019

17 Liver metastases Limited Complex

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19 Chirurgia Generale ed Epato-Biliare Policlinico G.B. Rossi - Verona Direttore: Prof. A. Gugliemi Centro Regionale Chirurgia Oncologica Epatobiliare Prof. A. Ruzzenente MILS Open % Mils MILS Open

20 Chirurgia Generale ed Epato-Biliare Policlinico G.B. Rossi - Verona Direttore: Prof. A. Gugliemi Indicazioni Totale resezioni laparoscopiche: 245 Mets 27% HCC 40% Benign 20% CCC 13% benign mets HCC CCC

21 Colangiocarcinoma intraepatico Epatectomia destra + LND ( ) RHA PV CBD

22 Inclusion criteria 3 segments First or recurrent CRLM +/- ablations 147 Open 133 lap Mean Mets number 1.6 ± ± 1.1 Previous liver surg 9% 18% Weight specimen (grams) Lap segments 60% 61%

23 OSLO-COMET Trial 147 Open 133 lap Postoperative complications 31% 19 % Mean CCI index Postoperative stay (h) Positive resection margins 7% 6% 0.88 Missed lesions 1% 3% 0.32

24 V8 MHV V8 LHV MHV

25 Nomi, Gayet surg end 2015 Major hepatectomies for CRLM Young <70 years Elderly >70 years p Number of patients Postoperative mortality 0% 0% - Complications 55% 42% RHx complications 58% 48% LHx complications 33% 43% Liver specific complications 34% 19% General complicatons 21% 23% Major complications 27% 16% Hospital stay (days)

26 Simultaneous Colon + Liver Multi-istitutional series of 142 cases Type of colectomy Rectal resection 41% Type hepatectomy Minor Major 88% 12% Conversions to laparotomy 4.9% Overall morbidity 31% Severe complications 17% 30 days Mortality 2.1% Ferretti w j surg 2015

27 RIHV RIHV Cr retto + met epatiche RP dopo CT neoadiuvante

28 Liver metastases Limited Complex

29 Multinodular presentation Synchronous presentation Previous abdominal surgery Need for parenchymal sparing surgery

30 General and Hepatobiliary Surgery G.B. Rossi Hospital- Verona Chief: Prof. A. Gugliemi resections for CRLM 65% 1 st Liver resection 35% Re-resections 65% synchronous 75% Multiple 32% > 3 nodules 49% Bilobar 75% Multiple 29% > 3 nodules 46% Bilobar

31 Quadro complesso Tecniche chirugiche Resezione R0 Chemioterapia

32 Metastasi complesse 50aa, K sigma con metastasi epatica sincrona di 16cm; BRAF, KRAS, NRAS wild type 8 Cicli FOLFOX + BEVACIZUMAB VOLUME RESIDUO = 67% ICGR15 = 4.3%

33 Metastasi complesse 50aa, K sigma con metastasi epatica sincrona di 16cm; BRAF, KRAS, NRAS wild type MESOEPATECTOMIA (Sg4-5-8) e RESEZIONE SIGMA

34 Metastasi bilobari Funzione e volume fegato residuo Tecniche per aumentare resecabilità

35 Strategie nelle metastasi bilobari Bilobari superficiali Profonde monolaterali Superficiali controlaterali Profonde bilaterali One stage parenchimal sparing Two - stage ALPPS Resezione + RFA/MW

36 Maschio 45 anni cr su RCU + metastasi bilobari multiple (20) One stage hepatectomy

37 Liver only recurrences Risk of failure of salvage hepatectomy for non PSH odds 8.18

38 Strategie nelle metastasi bilobari Bilobari superficiali Profonde monolaterali Superficiali controlaterali Profonde bilaterali One stage parenchimal sparing Two - stage ALPPS Resezione + RFA/MW

39 Tecniche per Aumentare la Resecabilità Epatectomie in due tempi Two Stage Hepatectomy Classica ALPPS Associazione di Legatura Portale e Partizione del fegato 1 tempo Bonifica Fegato SX Legatura Portale DX 2 tempo Epatectomia dx R0 1 tempo Bonifica Fegato SX Legatura Portale DX Transezione Parenchimale 4-6 sett 8-20 gg 2 tempo Epatectomia dx R0

40 Tecniche per Aumentare la Resecabilità Epatectomie in due tempi TWO STAGE HEPATECTOMY CLASSICA ALPPS Mortalità Postop 0-3% 8-10% Complicanze Postop 17-25% 40-52% Intervallo I e II Tempo 30-40gg 8-20gg Completamento 65-80% 100% Incremento Volume Fegato Residuo 40-50% 50-80% Schadde E, Ann Surg 2014; Ratti F, Ann Surg Oncol

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43 Strategie nelle metastasi bilobari Bilobari superficiali Profonde monolaterali Superficiali controlaterali Profonde bilaterali One stage parenchimal sparing Two - stage ALPPS Resezione + RFA/MW

44 Chirurgia e RFA I.O. de Jong MC, J Gastrointest Surg 2011

45 Stage IV rectal cancer Principles of preoperative treatment Liver directed CT R0 resection OS Chemo-Radiotherapy Sphincter saving surg Local recurrence

46 Stage IV rectal cancer preoperative treatment Simple mets Neoadjiuvant CT (FOLFOX) Complex mets Induction CT (FOLOFOX/FOLFIRI+Bev/Cet) ct3-t4 MRF(+) N1 ct2 - MRF-(MRI) N0 No RT Chemoradiation CRT (50Gy) size SCRT (5x5Gy)

47 Conclusioni Sinergia tra chirurgia e chemioterapia Nuovi fattori prognostici per la scelta terapeutica Ruolo della chirurgia mini-invasiva Nuove strategie per incrementare la resecabilità

48 Male 76 years old T2 rectal cancer + 2 liver mets S3 and S2 Neadjuvant chemotherapy Lap TME + Lap Left lateral (S2-S3)

49 Biologia molecolare: KRAS Recurrence Free Survival P <0.001 KRAS wt 46% KRAS mutato 30% Kemeny NE, Cancer 2014

50 Chirurgia e RFA I.O. Recidiva Rischio Recidiva Hazard Ratio de Jong MC, J Gastrointest Surg 2011